Проведенные исследования показали важную роль межклеточных взаимодействий в обеспечении практически всех физиологических и патологических процессов. Эмбриональное развитие, иммунный ответ, поддержание постоянной структуры органов и тканей, программированная пролиферация клеток, их дифференцировка и гибель контролируются рядом молекул межклеточного взаимодействия.

Достижения в области изучения факторов межклеточного взаимодействия послужили стимулом для пересмотра многих традиционных представлений о роли различных физиологических и патологических процессов, например апоптоза и воспаления.

Большинство исследований было выполнено в условиях in vitro, что затрудняет трактовку полученных результатов на уровне целостного организма. Исследования в условиях in vitro часто затруднены как чисто технически, так и этически. Тем не менее, в клинической литературе все чаще появляются данные о важной роли факторов межклеточного взаимодействия в патогенезе заболеваний.

Межклеточные взаимодействия обеспечиваются 4-мя группами факторов: растворимыми медиаторами, адгезивными молекулами, внеклеточным матриксом и онкогенами. Растворимые медиаторы представляют наиболее многочисленную группу молекул, оказывающих, как правило, короткодистанционное локальное действие. Среди этих медиаторов выделяют реактивно окисленные метаболиты, метаболиты арахидоновой кислоты, включая простагландины и липооксигеназные продукты, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), цитокины и факторы роста, протеолитические ферменты, продукты местных аутокринных и паракринных систем (такие как эндотелин, брадикинин, аденозин и оксид азота). Все эти медиаторы объединены в группу аутокоидов в связи с их способностью оказывать локальное действие. Среди многочисленных аутокоидов ведущая роль в регуляции межклеточных взаимодействий принадлежит цитокинам.

Цитокины являются необходимыми трансмиттерами межклеточного взаимодействия как в норме, так и при патологии.

Они представляют группу полипептидных медиаторов с молекулярной массой от 10 000 до 45 000 кДа. В настоящее время описано более 20 активных цитокинов, которые в зависимости от их доминирующего биологического эффекта делят на пять классов: воспалительные и противовоспалительные цитокины, факторы, вызывающие рост и дифференцировку лимфоцитов, гемопоэтические колониестимулирующие факторы и факторы, вызывающие рост мезенхимальных клеток.

В этом цитокины подобны гормонам. Цитокины могут оказывать действие на клетку-продуцент (аутокринное действие), на соседние с клеткой-продуцентом клетки (паракринное действие) или, подобно гормонам, на клетки удаленных на значительное расстояние органов и тканей (эндокринное действие).

Все цитокины имеют два общих признака. Во-первых, один цитокин часто вызывает секрецию второго цитокина клеткой-мишенью. Этот феномен назван цитокиновым каскадом. Во-вторых, собственные цитокины клетки нередко изменяют характер воздействия других цитокинов на ту же самую клетку.

Такое взаимодействие может быть синергичным, дополнительным, ингибирующим или даже может приводить к формированию нового эффекта, неизвестного ни для одного отдельно взятого цитокина клетки. Длиннодистанционные влияния в основном осуществляются при генерализованных ответах, а основная часть ответов происходит чаще местно, чем системно.

Большинство иммунных реакций контролируется многочисленными цитокинами, среди которых выделены цитокины с сильным плейотропным действием. Например, в иммуновоспалительном ответе участвуют ИЛ-1, ФНО-a и ИЛ-6. Каждый из этих трех цитокинов обладает широким спектром взаимодействий как с иммунной системой, так и с другими системами органов и тканей. Усиление продукции некоторых цитокинов воспаления или факторов, стимулирующих рост лимфоцитов, может лежать в основе некоторых заболеваний. В то же время снижение продукции некоторых цитокинов также способно провоцировать заболевание.

Большинство цитокинов секретируется не постоянно, а в ответ на воздействие антигенных, митогенных или других стимулов. Индукция секреции цитокинов Т-клетками обычно антигенспецифична, в то время как их секреция макрофагами зависит от влияния таких стимулов, как бактериальные продукты, антигены. Некоторые цитокины способны индуцировать секрецию других цитокинов или повышать экспрессию тех или иных цитокиновых рецепторов. В определенных системах некоторые цитокины выступают как антагонисты других цитокинов.

Получены данные о существовании факторов, способных снижать активность определенных цитокинов в биологических средах. Такие факторы получили название ингибиторов и обычно оказывают цитокинспецифическое действие. Механизмы, ответственные за ингибиторный эффект этих факторов, различны, хотя их действие обычно направлено на образование цитокинрецепторного комплекса с последующим ингибированием сигнальной трансдукции. Помимо этого, описаны ингибиторы цитокинов, не влияющие на связывание цитокинов с рецепторами. Механизм действия таких ингибиторов до конца не выяснен. Одно из возможных объяснений основано на выработке организмом специфических антител. Кроме специфических цитокинсвязывающих факторов, описаны неспецифические факторы, которые связывают ряд цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6) и могут наряду с антителами быть носителями этих цитокинов в крови. Есть сообщения о выявлении в сыворотке крови аутоантител к ряду цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-α и интерфероны. В норме концентрация этих антител, как и цитокинов, очень мала, но при патологии она значительно повышается. Аутоантитела к ИЛ-6 в норме встречаются значительно реже, чем антитела к ИЛ-1 и ФНО-α.

ИЛ-1 - плейотропный медиатор, вызывающий многочисленные биологические эффекты. ИЛ-1 представлен двумя полипептидами (ИЛ-1α и ИЛ-1β), которые обладают широким спектром воспалительных, метаболических, т. е. восстанавливающих метаболические процессы, гемопоэтических и иммунологических свойств. При протеазной обработке про-ИЛ-1 превращается в зрелый ИЛ-1. В ответ на инфекцию, действие микробных токсинов, агентов воспаления, продуктов активированных лимфоцитов и комплемента отмечено резкое увеличение продукции ИЛ-1 различными клетками.

Контроль транскрипции и трансляции ИЛ-1 регулируется другими цитокинами. Активаторы синтеза цитокинов в различных клетках также усиливают синтез метаболитов арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути. В свою очередь лейкотриены повышают продукцию ИЛ-1. Увеличение образования ИЛ-1 приводит к усиление синтеза простагландина Е2, который по механизму обратной связи угнетает продукцию ИЛ-1. Кортикостероиды, добавленные перед началом транскрипции, также супрессируют транскрипцию ИЛ-1 и его синтез.

Несмотря на структурные различия ИЛ-1α и ИЛ-1β, разную продолжительность их жизни (1,5 и 28 часов), они связываются с одними и теми же рецепторами. ФНО и лимфотоксин, обозначаемые ФНО-α и ФНО-β - два структурно родственных цитокина, впервые описанные по их способности влиять на определенные чувствительные клеточные типы (чаще всего опухолевые) в условиях in vitro. Мононуклеарные фагоциты продуцируют только ФНО-α и служат его главным источником в организме. Подобно ИЛ-1, ФНО-α и ФНО-β являются плейотропными медиаторами воспаления. Гены для этих факторов локализованы в тандеме с антигенами главного комплекса гиcтocoвмeстимости. ФНО-α экспрессируется как трансмембранный белок с молекулярной массой 33 кДА. В циркуляции он присутствует в виде тримера, состоящего из трех полипептидных цепей. Синтез его осуществляется в виде процитокина массой 26 кДа и состоящего из 233 аминокислот, биологически активная форма которого включает 157 аминокислот и образуется при отщеплении резидуального пептида с участием металлопротеазы. ФНО-a главным образом секретируется макрофагами и моноцитами, однако и другие клетки, в том числе эндотелий, клетки почечного эпителия и мезангия способны его синтезировать, что может являться одним из механизмов тканевой деструкции.

Многие функции ФНО-α и ФНО-β идентичны функциям ИЛ-1. Но в некоторых экспериментах показано, что на единицу объема требуется в 100 раз большая концентрация этих цитокинов, чем ИЛ-1, для достижения того же биологического эффекта.

Повышенная экспрессия ФНО-α лежит в основе патогенеза аутоиммунных повреждений и повреждения тканей при воспалении. ФНО-α индуцирует экспрессию тканевых прокоагулянтных факторов, уменьшает экспрессию тромбомодулина, усиливает секрецию ингибитора активатора плазминогена-1 и синтез простациклина, индуцирует экспрессию молекул клеточной адгезии, мембранно-ассоциированного ИЛ-1, повышает секрецию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и моноцитарного хемотаксического белка. Индуцированные ФНО-α морфологические изменения сопровождаются потерей фибронектина на базальной мембране.

Действие ИЛ-1 и ФНО-α на различные клетки в условиях in vitro, так же как и системное влияние in vivo, часто биологически не различимы. При совместном использовании этих цитокинов в экспериментах нередко отмечается дополнительный эффект от действия каждого цитокина. Потенцирование действия или синергизм между этими двумя молекулами продемонстрирован во многих исследованиях. ИЛ-1 и ФНО-α действуют синергично на фибробласты, усиливая продукцию простагландина Е2. Оба цитокина действуют синергично, вызывая агрегацию нейтрофилов и синтеза тромбоксанов. Такой синергизм является скорее всего результатом воздействия вторичных мессенджерных молекул, так как ИЛ-1 уменьшает число рецепторов для ФНО-α.

Фенотипические и функциональные изменения, вызванные ФНО-α, во многом зависят от тканеспецифических путей трансдукции. Передача сигнала происходит путем связывания ФНО-α со специфическими мембранными рецепторами. ФНО-α индуцирует экспрессию генов, кодирующих синтез коллагеназы и простагландина Е2. Помимо этого, ФНО-α вызывает экспрессию молекул адгезии (Р-селектин, Е-селектин, VCAM-1). ФНО-α участвует в процессах выхода клеток эозинофильного ряда и лимфоцитов в очаги поражения ткани. Влияние ФНО-α на молекулы адгезии подчеркивается результатами антицитокиновой терапии (анти-ФНО-α-антитела), в результате которой уменьшается экспрессия Е-селектина эндотелием капилляров. ФНО-α стимулирует экспрессию молекул адгезии на лимфоидных и нелимфоидных клетках, способствуя развитию клеточно-опосредованных реакций при аутоиммунном процессе в условиях повышенной сосудистой проницаемости вследствие индукции циклооксигеназы-2 с последующей выработкой простагландина Е2.

ИЛ-6 был впервые найден в супернатанте Т-клеток как Т-хелперный фактор, индуцирующий секрецию иммуноглобулинов В-клетками, и первоначально описан как фактор, освобождаемый Т-лимфоцитами (T-release factor, TRF). При иммунном ответе ИЛ-6 впервые описан как TRF, обеспечивающий созревание В-клеток в антителопродуцирующие-плазматические клетки. Одна из основных функций ИЛ-6 - стимуляция продукции антител в условиях in vivo и in vitro. Нарушение регуляции экспрессии гена, кодирующего синтез ИЛ-6, приводит к поликлональной плазмоцитарной дискразии. Гипергаммаглобулинемия у больных с кардиальной миксомой впервые была установлена по продукции ИЛ-6 клетками миксомы.

Наряду с ИЛ-1 и ФНО-α ИЛ-6 способен регулировать острую фазу воспаления. Рекомбинантный ИЛ-6 стимулирует продукцию белков в печени. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови хорошо коррелирует с концентрацией С-реактивного белка и сывороточного амилоида A. Таким образом, ИЛ-6, как и ИЛ-1 и ФНОa, является типичным примером многофункциональных цитокинов, участвующих в регуляции иммунного ответа, воспаления и гемопоэза.

Механизм сигнальной трансдукции для экспрессии гена, кодирующего синтез ИЛ-6, пока неясен. Последние данные свидетельствуют о наличии двух сигнальных путей, вовлекаемых в индукцию синтеза ИЛ-6: один - через активацию протеинкиназы С, другой - через активацию аденилатциклазы. Однако этих двух механизмов (каждого в отдельности или в комбинации) недостаточно для индукции синтеза ИЛ-6, что свидетельствует о наличии других, пока не идентифицированных механизмов сигнальной трансдукции.

Мишенью для цитокинов всегда считали клетку. Однако с недавнего времени клетки рассматриваются не как мишени, а как медиаторы действия цитокинов, в результате которого происходят патологические изменения в органах и тканях. Причем эффект действия цитокинов нельзя рассматривать и оценивать, не учитывая соответствующее микроокружение, представленное, как правило, внеклеточным матриксом.