Различают три основных направления применения метаболитов в лечебной практике: заместительную терапию (введение биосубстрата при его дефиците; регуляцию метаболизма (стимуляцию, торможение) при патологических нарушениях обмена; использование метаболитов при синтезе активных лекарственных соединений с целью избирательной доставки их за счет высокого сродства метаболита к определенным тканям или для снижения токсичности синтезируемых соединений.

При лечении различных заболеваний необходимо соблюдать ряд общих принципов, к которым относится принцип хронотерапии. Еще 2400 лет назад Гиппократ сделал сообщение о “подъемах” и “падениях” присущих физическому состоянию людей, призывая учитывать эти колебания. Как уже указывалось выше, секреция различных органов и систем организма происходит в определенном циркадном ритме.

При “традиционном” трехразовом в течение суток назначении препаратов не удается приблизить суточные кривые нарушенных патологическим процессом систем к нормальным, а продолжающийся десинхроноз является крайне неблагоприятным для организма. В настоящее время различными исследователями поднимается вопрос о проведении лечения с учетом биоритмов физиологических систем, когда выбирается время суток для приема лекарств.

Как следует из обзора И.М.Верулашвили и др. (1991), в структуре циркадных ритмов необходимо находить моменты совпадений наихудшего состояния по нескольким исследуемым параметрам, в соответствии с которыми вводить лекарственные средства с учетом их фармакологических свойств. Например, чувствительность к строфантину выявлена в ночное время, а к индералу – в дневное. Максимальная чувствительность к барбитуратам, элениуму и стимуляторам ЦНС отмечена в период высокой двигательной активности, а к строфантину – наоборот. Такой подход позволяет предельно сократить количество лекарств с уменьшением их побочного действия и повышением эффективности.

Нарушение суточной синхронизации показателей церебральной и центральной гемодинамики, вегетативной регуляции и функционального состояния мозга являются одним из многочисленных звеньев патогенеза дисциркуляторной энцефалопатии у больных гипертонической болезнью и, следовательно, требует терапевтической коррекции. Полноценный гипотензивный эффект можно получить лишь при воздействии на все механизмы повышения давления, т.е. при сочетании приема гипотензивных, вазодилататоров, спазмолитиков, бета-блокаторов и диуретиков. Прием гипотензивных препаратов назначается с учетом времени максимального подъема артериального давления и сердечного выброса за 1,5-2 часа до этого периода. Прием диуретиков показан в связи с нарастанием признаков венозного застоя и развитием внутричерепной гипертензии.

Для нормализации церебральной гемодинамики применяются вазоактивные препараты, воздействующие на уровне макро – и микроциркуляторного русла, причем целесообразна круглосуточная терапия этими средствами. Неблагоприятные сдвиги некоторых параметров церебральной гемодинамики происходят в вечерние или ночные часы суток и поэтому вечерний прием препаратов смещается на более поздние часы. Гормональные препараты целесообразно назначать в утренние часы, а витамины – во второй половине дня. Чтобы правильно эксплуатировать лечебные свойства витаминов, В.В.Виноградовым (1984) была создана “теория некоферментного действия витаминов”. В основе ее лежит концепция гормонального опосредования витаминных эффектов, согласно которой действие витаминов первично направлено на конкретный эндокринный орган, гормоны которого уже оказывают лечебный эффект.

Таким образом, время введения лекарственных веществ оказывает большое значение на эффективность проводимого лечения.

Общие принципы коррекции нарушений метаболизма

Под метаболитами понимают промежуточные продукты энергетического и др. обменов и кофакторы энзимов, катализирующих эти реакции. Понятие “метаболической” терапии включает воздействия на обмен веществ в тканях самими метаболитами, их аналогами и регуляторами метаболизма эндогенной природы, при этом важно понять характер нарушения обмена веществ и на каком этапе метаболизма с равитием патологического процесса это произошло.

Различают три основных направления применения метаболитов в лечебной практике: заместительную терапию (введение биосубстрата при его дефиците; регуляцию метаболизма (стимуляцию, торможение) при патологических нарушениях обмена; использование метаболитов при синтезе активных лекарственных соединений с целью избирательной доставки их за счет высокого сродства метаболита к определенным тканям или для снижения токсичности синтезируемых соединений.

Справедливо возрастает интерес к использованию эндогенных регуляторов метаболизма (энзимы, простагландины, нейропептиды и пр.) и препаратов типа метаболитов в самых различных областях медицины, так как метаболиты являются естественными, долгосрочными факторами адаптации обмена веществ к экстремальным и патологическим воздействиям. "Метаболическая" терапия во многих случаях дает эффект, близкий к естественному благоприятному течению заболевания и создает предпосылки для повышения эффективности средств неотложной терапии. В настоящее время все больше исследователей (клиницистов и патобиохимиков) склоняются к признанию необходимости развития теоретических основ и прикладных аспектов “метаболической” терапии.

Как следует из обзора В.В.Гацуры (1984), в клинической практике используются средства “метаболической” терапии энергетической недостаточности, такие как активаторы гликолитической энергопродукции (“Гексозофосфат”, инсулин, гиалуронидаза, витаминные комплексы), активаторы продукции макроэргов в цикле Кребса (аспаркам, глутаминовая кислота, сукцинат), модуляторы жирового обмена (инсулин, никотиновая кислота, эссенциале, оксибутират натрия, антиоксиданты) и экзогенные макроэргические фосфаты. Автор считает, что препараты типа метаболитов должны занять место, соответствующее их ключевой роли в адаптационных компенсаторных сдвигах энергетического обмена.

На примере различных повреждений миокарда, в том числе и ишемических, М.А.Епинетов и др. (2006) приводят перечень препаратов, применяемых при метаболических расстройствах, возникающих в кардиомиоцитах при недостаточной оксигенации с развитием тканевой (биоэнергетической) гипоксии, которые изменяют биохимические и био метаболические процессы в сторону увеличения или экономии макроэргических соединений и восстанавливают, сниженные в состоянии тканевой гипоксии процессы окислительного фосфорилирования.

Приводится классификация биометаболических средств:
макроэргические, к которым относятся аденозинэргические средства -трифосаденин, являющийся метаболическим препаратом, расширяющий коронарные и мозговые артерии, Он является естественным макроэргическим соединением, содержится во многих органах и тканях, больше в скелетной мускулатуре, улучшает метаболизм и энергообеспечение тканей и усиливает проведение нервных импульсов в вегетатвных ганглиях.

Дипиридамол – повышает содержание кислорода в венозной крови и его поглощения миокардом, улучшает микроциркуляцию, оказывает ангиопротекторное действие, снижает адгезивность троомбоцитов. К макроэргическим средствам относятся также креатинолэргические – креатинолфосфат, улучшающий метаболизм мышечной ткани и обеспечивающий внутриклеточный транспорт энергии, Наибольшее его количество накапливается в скелетных мышцах, миокарде и мозге, выводится почками. Показан при хронической сердечной недостаточности, нарушении мозгового кровобращения и для улучшения адаптации к экстремальным физическим нагрузкам.

2. Регуляторы энергетического обмена с активизацией аэробного синтеза макроэргических соединений, такие как левокарнитин - средство для коррекции метаболических процессов, оказывающее анаболическое, антигипоксическое действие и активирует жировой обмен. Солкосерил – активатор обмена веществ в тканях, содержащий гликолипиды, нуклеозиды, нуклеотиды, аминокислоты, олигопептиды, незаменимые микроэлементы, электролиты, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена. Он повышает потребление кислорода клетками тканей в условиях гипоксии, нормализует процессы метаболизма, улучшает транспорт глюкозы, ускоряет регенерацию тканей, стимулирует ангиогенез и способствует реваскуляризации ишемизированных тканей. Л.А.Лещинским и др. (1989) отмечено активирующее влияние АКС -аминокислотных смесей (альвезин-новый, аминон) на скорость синтеза белка и мощный антикатаболический эффект в ранние сроки возникновения инфаркта миокарда. Особенно эффективно сочетанное применение АКС и солкосерила.

Цитохром – метаболическое средство, которое оказывает антигипоксическое, трофическое, цитопротективное действие и стимулирует процессы регенерации. Препарат является катализатором клеточного дыхания, стимулирует окислительные реакции, активизируя обменные процессы в тканях, уменьшает их гипоксию. Может вызывать аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока и поэтому применяется после проведения биологической пробы. Показан при нарушениях мозгового и периферического кровообращения.

3. Регуляторы энергетического обмена с активизацией анаэробного синтеза макроэргических соединений, такие как милдронат – снижает биосинтез картинина, в результате чего усиленно синтезируется гамма-бутеробетаин, обладающий вазодилатирующими свойствами. Препарат препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных жирных кислот, восстанавливает равновесие процессов доставки кислорода и его потребление в клетках, активирует гликолиз, повышает работоспособность, активизирует тканевой и гуморальный иммунитет, улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии Метаболизируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками. Предуктал (триметазидин) – снижает связывание цитозольного кальция с длинноцепочечными свободными жирными кислотами и ацилкарнитином. Препарат предупреждает снижение внутриклеточных запасов АТФ, оказывает гипотензивное действие, улучшает мозговой и хориоретинальный кровоток, обладает антиагрегантными, антиангинальными, вазодилатирующими, противогипоксическими свойствами. Выводится почками. По данным Е.Л.Школьника (2006), оба препарата обладают антиишемическим действием, что проявляется достоверным уменьшением гиперметаболизма глюкозы в ишемизированных сегментах до нормальных значений.

Остается актуальным поиск фармакологических средств, способных коррегировать нарушения энергетического обмена в клетке, тормозить активацию процессов перикисного окисления липидов, каковыми и являются препараты метаболического типа действия из класса антигипоксантов. Одним из наиболее эффективных из них является амтизол, признанный Фармакологическим комитетом МЗ РФ эталонным антигипоксантом. В литературе отсутствую данные о возможности защиты триметазидином печени и головного мозга при гипоксии. По данным И.В. Зарубиной (1999), профилактическое введение амтизола и триметазидина оказывает выраженный защитный эффект. Эти препараты предупреждают или ослабляют в головном мозге, сердце и печени нарушения углеводного обмена, препятствуют развитию энергодефицита, предотвращают или уменьшают активацию процессов перикисного окисления липидов и снижение активности антиоксидантных систем. Защитные метаболические эффекты амтизола, в отличие от триметазидина, наиболее выражены в полушарии, перенесшем более тяжелое воздействие – сочетание гипоксии с ишемией. Триметазидин уступает по активности амтизолу, который, кроме того, активизирует глюконеогенез. Вместе с тем, оба препарата обладают антилиполитическими свойствами, снижая содержание свободных жирных кислот и активность липазы в крови и печени крыс. Более широкий спектр положительных метаболических эффектов амтизола при гипоксии, по сравнению с триметазидином, определяет его более выраженное антигипоксическое действие. Препараты ионов Mg2+ или конкурентные антагонисты ионов Са2+. Ионы магния регулируют обменные процессы, межнейрональную передачу и мышечную возбудимость, снижая количество ацетилхолина в периферической нервной системе и ЦНС. Поступая в клетки, ионы включаются в процессы метаболизма и способствуют терапевтическому эффекту препарата. Предполагают, что подобным эффектом обладает и аспарагиновая кислота.

Препараты, влияющие на процессы репарации и компенсации (витамины коферменты), такие как аскорбиновая кислота (витамины), оказывают метаболическое действие, участвуют в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертываемости крови, регенерации тканей, синтезе липидов, протеинов, карнитина, иммунных реакциях, гидроксилировании серотонина, обладают выраженными антиоксидантными свойствами, улучшают использование глюкозы в цикле трикарбоновых кислот, регенерацию тканей. Они участвуют в синтезе стероидных гормонов, коллагена, в обмене ароматических аминокислот, холестерина, активируют протеолитические ферменты, способствуют накоплению в печени гликогена. Кокарбоксилаза – кофермент, образующийся в организме из тиамина, оказывает метаболическое действие, активирует тканевой обмен. Препарат участвует в углеводном обмене, способствует синтезу нуклеиновых кислот, белков и липидов, улучшает усвоение глюкозы, трофику нервной ткани. Энзиматический статус лимфоцитов периферической крови является отражением ферментативной активности внутренних органов. Н.М.Кручинина (1986) наблюдала 50 новорожденных детей с перинатальной энцефалопатией, В комплекс базисной терапии вводились препараты метаболитного действия: 20% раствор кальция пантотената совместно с кокарбоксилазой, рибофлавинмононуклеотида и липоивой кислоты с целью оптимизации энергетических процессов клетки и, в первую очередь, цикла Кребса. Установлено, что под влиянием проводимого комплекса лечения происходит стабилизация ферментативной активности: понижение повышенной активности ферментов и повышение ее при депрессии их активности.

5. Жидкие кислородтранспортные соединения – перфторан.
При повреждающих действиях кислорода эффективной можно считать биохимическую защиту с помощью соединений, которые отобраны в процессе эволюции и выполняют роль эндогенных регуляторов, противостоящим сдвигам метаболизма. Преимуществом природных метаболитов перед другими протекторами является то, что они нетоксичны, легко превращаются в организме. Это делает перспективным их применение в медицине (А.А.Кричевская и др., 1983). Одними из первых природных протекторных веществ, использованных при гипероксии, были цистеин, глутатион и другие сульфгидрильные соединения восполняющие дефицит восстановленных ферментов.

По данным авторов, важными регуляторными соединениями в тканях являются низкомолекулярные азотсодержащие метаболиты – аммиак, мочевина, аминокислоты, пептиды, которые в процессе эволюции стали сигналами связей и регуляторами взаимоотношений организма с внешней средой. Изменение условий внешней среды отражалось на интенсивности обмена азотсодержащих соединений, а изменение метаболизма последних могло влиять на устойчивость организма к внешним факторам и его адаптивные способности. Защитными свойствами обладают и соединения, метаболически связанные с мочевиной: аргинин, Y-гуанидиномасляная кислота, ГАМК, их смеси, а также полиамины спермидин и спермин. На молекулярном уровне протекторы препятствуют метаболическим изменениям, развивающимся в условиях гипероксии. Введение мочевины стабилизирует эритроцитарную мембрану и снижает содержание железа в сыворотке крови, при этом падает скорость перекисного окисления липидов, а белки оказываются защищенными от действия протеолитических ферментов.