Центральная роль в эндокринной регуляции принадлежит головному мозгу и, в частности, гипоталамо – гипофизарной оси.

Головной мозг как центральный эндокринный орган подвержен сложным метаболическим процессам. Лобные области неокортекса регулируют деятельность лимбической системы и непосредственно связаны с гипоталамусом.

Гипоталамус – объединяющий и координирующий центр единой нейроэндокринной системы. Лимбическая система (ее корковая и подкорковая структуры) контролирует эмоциональное поведение, управляя тем самым всей совокупностью внутренних факторов, мотивирующих деятельность человека, и обеспечивает общее усовершенствование приспособления организма к постоянно изменяющимся условиям окружающей среды. Следовательно, эти области головного мозга, наряду с гипоталамо-гипофизарным комплексом, оказывают непосредственное влияние на метаболические процессы и деятельность периферических желез внутренней секреции, которые, в свою очередь, активно взаимодействуют со структурами головного мозга.

Одна из наиболее частых причин нарушения энергетического гомеостаза – несоответствие уровня энергозапросов и энергозатрат. Головной мозг наиболее подвержен риску развития такого нарушения. Основное звено цепи патологического повреждения клеток мозга - активация перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Один из возможных механизмов, обеспечивающих устойчивость организма к шокогенным факторам, – поддержание энергетического гомеостаза. Кроме того, в ряде работ показана роль чрезмерной активации ПОЛ в развитии различных патологических состояний, в основе которых лежит повреждение мембранных структур клетки и нарушение ее функциональных звеньев, ответственных за выработку энергии (И.Г.Болдина и др., 1988; В.А.Хазанов, 1994). Головной мозг имеет целый ряд особенностей метаболизма, свойственных только этой ткани, таких как высокая активность ключевых ферментов гликолиза, их специфическая локализация на внешней мембране митохондрий и других, что позволяет быстро и эффективно изменять скорость окислительных процессов в клетке.

Одним из известных механизмов активации ПОЛ является действие катехоламинов и продуктов их неполного окисления. И.Г.Болдина и др. (1988) пришли к выводу, что одним из механизмов, обеспечивающих устойчивость организма к шокогенным воздействиям, является поддержание энергетического гомеостаза в головном мозге, которое тесно связано со стабильностью процессов свободнорадикального окисления липидов. Раскрытие роли ПОЛ в патогенезе расстройств энергообеспечения мозга при геморрагическом шоке является основанием к применению препаратов, влияющих на процессы липидной пероксидации, выработку энергии в клетке, а значит способствовать повышению резистентности организма.

Большое значение имеют исследования функционального состояния систем, формирующих ответные реакции организма на на экстремальные воздействия. Среди них ведущее место занимает ЦНС, показателем функционального состояния которой могут быть уровень биогенных моноаминов и интенсивность энергетических процессов в мозге. В исследовании В.М.Денисова и др. (1990) изучена динамика содержания некоторых биогенных моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина), а также активность ферментов энергетического обмена. В опытах на крысах авторы показали, что в динамике биогенных аминов и интенсивности энергетических процессов в головном мозге при стрессе и при введении животным адреналина наблюдаются определенные закономерности.

В обоих случаях уровень биогенных аминов снижается во всех изученных авторами отделах мозга. Особенно характерна однонаправленность изменений уровней норадреналина и серотонина в области гипоталамуса и стволе мозга., Такая же однонаправленность наблюдалась и в активности ферментов энергетического обмена, т.е. отмечалось увеличение активности ферментов, а значит и усиление интенсивности энергетического обмена. Энергетические потребности мозга покрываются за счет высокой скорости окислительных реакций, основным субстратом которых является глюкоза. Деятельность головного мозга во многом определяется наличием углеводных ресурсов и интенсивностью углеводного обмена, так как специфические процессы, лежащие в основе деятельности ЦНС, требуют значительных энергетических затрат.

Проведенные на животных исследования Н.Г. Волжиной (1992), показывают, что в результате их переохлаждения происходит направленная перестройка углеводного и энергетического обмена головного мозга, касающаяся регенерации и использования энергии, а также изменения активности и взаимоотношения основных путей метаболизма углеводов (гликолиза, дыхания, пентозного и глюкуронатного циклов). В процессе адаптации в головном мозге создаются новые соотношения в скорости протекания и взаимоотношениях различных путей метаболизма углеводов. Метаболизм мозга целиком зависит от завершенности энергетических реакций в митохондриях.

В общей проблеме регуляции энергетического обмена мозговой ткани при гипоксии решающее значение принадлежит регуляторным возможностям ферментов и особой роли в этом процессе структурных элементов клетки (Е.М.Хватова, 1993).

На нейросекреторных клетках гипоталамуса имеется множество окончаний нейронов, берущих начало в других отделах ЦНС. Поэтому активность ядер гипоталамуса в большой степени зависит от стимулирующих или ингибиторных сигналов, приходящих из других частей головного мозга.

На активность этих нейросекреторных клеток влияют многие нейротрасмиттеры (норадреналин, дофамин, ацетилхолин, серотонин и др.). Именно поэтому центральная нервная система оказывает значительное регуляторное воздействие на многочисленные метаболические и другие функции организма, изменяя синтез и секрецию гипоталамических гормонов.

К примеру, серотонин обладает высокой и разносторонней биологической активностью. Он оказывает влияние на процессы центральной регуляции кровообращения и дыхания, на свертываемость крови, является регулятором тонуса гладкой мускулатуры кишечника и матки, выполняет роль медиатора нервного возбуждения, а также относится к числу основных сосудистых факторов тромбоцитов. Изменения межорганного обмена серотонина могут происходить при различных формах гипоксии и оказывать влияние на функционирование головного мозга, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, систем выделения и иммунитета.

Почти исключительным источником этого циркулирующего нейромедиатора является желудочно-кишечный тракт, где он синтезируется и затем поступает через портальную систему в венозное русло (Н.А.Рубанова и др., 1991).

Количество биогенных аминов, в частности серотонина, в тканях зависит от ряда факторов: соотношения активности ферментов синтеза и утилизации путей обмена нейромедиаторов и др. Уровень амина в крови остается постоянным и не отражает тех изменений метаболизма серотонина, которые происходят в ткани мозга. Немаловажное значение в функционировании нейроэндокринной системы имеет эпифиз (шишковидная железа), связанная тонкой ножкой с задней стенкой третьего желудочка. Эпифиз продуцирует мелатонин, являющимся метаболитом серотонина, который в свою очередь синтезируется из триптофана. В процессе катаболизма мелатонин в печени превращается в 6-гидроксимелатонин и выводится с мочой в виде глюкуронида или сульфата.

С эпифизом и мелатонином связана регуляция циркадных ритмов, продуцируется он преимущественно ночью и оказывает существенное влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. Действие различных стрессоров сопровождается повышением уровня мелатонина и снижением содержания гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) в крови.

Половые стероиды модулируют продукцию мелатонина, что говорит о взаимодействии репродуктивной системы и эпифиза. Мелатонину отводится наиболее важная роль в синхронизации секреторных эпизодов в соответствии с циркадным режимом. Он участвует в регуляции полового созревания, влияя на различные звенья системы гипоталамус-гипофиз-гонады.

Установлена корреляция между продукцией мелатонина и кортизола. Мелатонин влияет на секрецию пролактина и других гормонов, связанных с суточными ритмами. Основным местом приложения действия мелатонина являются передние отделы гипофиза. Считается, что мелатонин модулирует функцию нейротрансмиттеров. Максимальная секреция мелатонина наблюдается ночью, минимальная – днем, а по мере полового созревания ночной пик постепенно снижается.

Нарушение гормонального баланса способно привести к изменению экспрессии некоторых генов и активности многих метаболических процессов и их ключевых ферментов в различных тканях и органах. Одной из самых важных в энергетическом отношении гормон-регулируемых метаболических систем является система углеводного гомеостаза, выполняющая главную функцию в энергетических и адаптационных реакциях. Одной из наиболее чувствительных показателей адаптационных возможностей организма является циркадная организация его функций, синхронизирующая деятельность организма как единого целого. Циркадная организация центральных нейроэндокринных регуляторных комплексов, в том числе гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, гормоны которой являются промежуточным звеном между центральным водителем ритма и периферическими системами, обеспечивает общий уровень энергетического метаболизма.

Из литературного обзора И.В.Верулашвили и др. (1991) следует, что реализация генетической информации происходит в процессе образования белков и прежде всего белков-ферментов, а значит каждый циркадный ритм представляет собой генетически обусловленные колебания уровня белковой массы специфических ферментов в органе, лимитирующие биохимическую основу его изменяющейся функции.

Рассогласование ритмов является одной из эндогенных причин развития выраженных патологических изменений в организме. Наиболее полная характеристика любого физиологического процесса, в том числе и эндокринной функции может быть дана лишь с учетом его изменения на протяжении суток.

Так, при бронхиальной астме отмечается десинхроноз суточных ритмов гипофизарно-надпочечниковой системы, что выражается в нарушении ритма кортизола и АКТГ в сторону смещения максимальной концентрации в крови для кортизола в дневные часы, а для АКТГ в ночные (Ю.С.Ландышев и др., 1994). Имеющимся отклонениям условий существования от среднего уровня должны соответствовать изменения отдельных частных адаптивных реакций, направленных на обеспечение максимальной эффективности жизнедеятельности организма в пределах стабилизированного его состояния (гомеостаза). Термин «гомеостаз» был введен Кенноном (1949) для обозначения условий сохранения постоянства внутренненй среды организма при изменениях во внешней. В рамках представления о гомеостазе стабилизация не исключает, но предполагает изменение стационарности частных параметров системы для оптимизации ее функций в условиях приспособления (И.В.Верулашвили и др., 1991). Циркадная организация биологической системы не может быть без биологических часов, в составе которых различают три взаимосвязанных звена: центральное (в гипоталамусе); гомеостатическое (связанные с гипоталамусом эндокринные железы) и периферическое (гормонально-чувствительные ткани).

Из этого следует, что главенствующее положение здесь занимают гормоны. Физиологическая область, задающая темп эпизодическому выделению гормонов, находится в гипоталамусе и циркадные ритмы присущи многим гипоталамическим гормонам. Что касается аденогипофизарных гормонов, то секреции пролактина свойственен суточный ритм с повышением ночного уровня, который начинает снижаться после пробуждения. Суточный ритм секреции пролактина исчезает во время беременности, когда уровни его, как правило, повышены. В контроле созревания яичников играет роль секреция ЛГ и к концу подросткового периода пульсы ЛГ характеризуются высоким основным уровнем и амплитудой в дневное время по сравнению с утренним, что является первым нейроэндокринным проявлением начала полового созревания. Имеется разница между дневным и ночным уровнями ЛГ как в пубертатном периоде, так и у взрослых женщин при одинаковом содержании у них ФСГ. Максимальный уровень ЛГ у подростков ниже, чем у женщин. Секреция СТГ в периферичекую циркуляцию также носит прерывистый пульсирующий характер на всех этапах полового развития. Начиная с двухлетнего возраста, установлена зависимость роста человека от уровня СТГ, так как этот гормон, совместно с тестостероном, является основным стимулятором тела у мальчиков и девочек в периоде полового созревания.

Секреции СТГ свойственны определенные суточные колебания и наибольшее его содержание выявлено в полночь. Секреция ТТГ характеризуется также суточной периодичностью, с низким дневным и высоким ночным уровнями. Тиреоидные и половые гормоны не влияют на характер ритмов сектеции ТТГ. При исследовании суточных ритмов экскреции с мочой катехоламинов выявлено, что секреторная активность симпато-адреналовой системы преобладает в утренние и дневные часы, причем указывается на наличие двух пиков активности – в 6-12 ч. и 18-21 ч. для адреналина и три пика для норадреналина – 9-12 ч, 15-18ч. и 21-24ч.

Суточные колебания содержания АКТГ в крови отличаются максимальным уровнем в утренние часы и постепенным снижением к вечеру до минимальных концентраций в 1,5-2 раза, а ночью наблюдается резкий подъем уровней АКТГ и кортизола, Параллелизм их секреции указывает на прямую зависимость адреналовой системы от выделения АКТГ, что отмечено многими авторами.

Нарушение регуляторного влияния симпато-адреналовой системы выявлены у больных с нейроциркуляторной дистонией, при этом максимум экскреции катехоламинов выявлен в период с 8 до 12 часов. У больных гипертонической дисциркуляторной энцефалопатией выявлены нарушения в функционировании симпато-адреналовой системы, характеризующиеся выраженной ее гипоактивностью и нарушением суточного ритма в виде внешнего дисинхроноза, при этом трудно однозначно утверждать, являются ли нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе следствием цереброваскулярной патологии или изменение секреции половых стероидов, катехоламинов и гипофизарных гормонов формирует сосудистую патологию головного мозга.

Очевидно одно, что при изменении секреции гормонов гипофиза и щитовидной железы, половых стероидов и катехоламинов возникает ряд взаимосвязанных нейрогормональных реакций, вызывающих изменение функционального состояния нейроэндокринной системы, что создает благоприятный фон для возникновения, прогрессирования нейрогуморальных, метаболических и других нарушений (И.В.Верулашвили и др., 1991). Что касается тестостерона, то наиболее высокий его уровень отмечен в 8.00 часов утра, а минимальный в 4.00 часа утра. В нервной системе выявлены суточные ритмы параметров биоэлектрической активности мозга, времени сенсо-моторных реакций, психоэмоционального состояния, показателей функционирования вегетативной нервной системы. Циркадную ритмику и тесно связанными с нею вегетативными показателями называют рабочими ритмами, позволяющими дать интегральную оценку биоритмологическому статусу организма, независимо от нозологии патологического процесса.

Стресс реализуется в первую очередь через гормональные механизмы. Среди критериев возникновения цереброваскулярной патологии при артериальной гипертонии называются уровень пролактина в крови, повышение концентрации катехоламинов, содержание глюкокортикоидов и другие гормональные факторы эмоционального стресса. Гомеостаз определяется совместной деятельностью различных функциональных систем, что гарантирует адекватность приспособления к стрессорной условиям отдельных органов и всего организма в целом. Раскрытие стрессорной природы суточных и сезонных ритмов метаболических функций показало, что на роль синхронизаторов могут претендовать гипоталамо-гипофизарные гормоны. Таким образом, с помощью экскреции многочисленных гормонов эндокринная система вместе с нервной обеспечивает существование организма как целостной структуры, координируя работу других органов и систем. Все многообразие функций гормонов сводится к основным четырем: рост, репродукция и развитие организма, поддержание гомеостаза, энергетический обмен. В эндокринологии пользуются такими терминами, как анаболические и катаболические гормоны, в зависимости от характера регуляции белкового обмена. В изучении цереброваскулярной паталогии получены определенные данные при исследовании метаболических функций и их роли в опосредовании влияния нервного импульса на обменные процессы клетки, а также влияния продуктов перекисного окисления липидов на мембранные механизмы и метаболизм нейрона (В.В.Евстигнеев и др., 1998).

Авторы считают, что у больных с полиорганной недостаточностью при тяжелых сосудистых поражениях головного мозга ни в коем случае не следует забывать о мерах по защите головного мозга как от гипоксии, так и от системных метаболических нарушений. Экспериментируя на крысах, С.Б. Лурье (1994) пришел к выводу, что условия раннего постнатального развития могут оказать влияние на формирование эндокринных механизмов регуляции метаболических функций и зависят от специфического воздействия, стадии онтогенеза, сопровождающихся повышением или понижением адаптивных свойств взрослого организма. Таким образом, все изменения эндокринных и метаболических функций, возникающие в результате воздействия на организм в периоды раннего постнатального онтогенеза связаны с вовлечением в происходящие перестройки нейроэндокринных регуляторных систем. На основании проделанной работы, Т.И.Сиротко (2002) выявил неблагоприятные факторы перинатального периода и организации медицинского наблюдения, максимально влияющие на формирование гипертензионно-гидроцефального синдрома и синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости: неправильное питание матери, эмоциональные нагрузки во время беременности, отягощенный акушерский анамнез, хроническая гипоксия плода, прием лекарственных средств во время беременности, профессиональные вредности. Дети с гипертензионно-гидроцефальным синдромом име­ют задержку нервно-психического развития - общей моторики, ручной уме­лости, становления речи и социальной адаптации. Все это не может не сказаться в дальнейшем на развитии ЦНС в пубертатном периоде и всей последующей жизни человека.

Признаки внутричерепной гипертензии, гидроцефалии и последствий пренесенной нейроинфекции (арахноидиты), незрелости структур ЦНС оказывают отрицательное влияние на состояние мозга в целом. Подобная органическая патология головного мозга может возникать на почве любых острых и хронических инфекций (грипп, менингит, дизентерия, сифилис и т.д.), а также аномалий, интоксикаций, опухолевых, сосудистых, травматических, генетических и аутоиммунных поражений (О.В.Артюкова, 1997; М.Б.Бабурина,1999; И.И.Дедов и др.,1998; Canley K. et al., 2005; Pekis S. et al., 2005; Popovic G. et al., 2005; Rao N. et al., 2004).

Б.А.Фоменко (1995) получил убедительные данные, свидетельствующие об опасности для плода таких патогенных факторов внешней среды как не­полноценное питание матери, инфекции, злоупотребление алкоголем, ле­карствами и т.д.

Младенческая смертность остается стабильно высокой за счет смерти недоношенных и маловесных детей, что обусловлено внутриутробной гипоксией плода и инфицированием, задержкой внутриутробного развития, несовершенством регуляции метаболических процессов, дисбалансом параметров физико-химического гомеостаза и др. (В.Н.Щиголев, 1996). При паталогии внутренних органов, особенно при болезнях органов кровообращения, дыхания и крови гипоксия, возникающая во время беременности, может отрицательно воздействовать на развивающийся плод, что требует тщательного изучения участия эндокринных органов плода в синтезе ряда гормонов в условиях гипоксии.

Существует непосредственная связь с нарушениями нейроэндокринного баланса беременных и плода при воздействии кислородной недостаточности. По данным З.Б.Хоминской (1990), нейроэндокринная система принимает непосредственное участие в становлении процессов адаптации беременных к хронической гипоксии. Хроническая гипоксия у беременных вызывает угнетение глюкокортикоидной функции коры надпочечников плода, которые активно участвуют в процессах адаптации и сопровождается значительными изменениями метаболизма катехоламинов, со снижением их секреции, что свидетельствует о высокой активности симпато-адреналовой системы при длительной кислородной недостаточности у беременных.

Анте- и интранатальная гипоксия у детей ведет к выраженной незрелости ритмогенных механизмов коры головного мозга и межцентральных отношений, что в дальнейшем отражается на нормальном функционировании ЦНС и, следовательно, на деятельности периферических желез внутренней секреции. Изучение эндокринного статуса при гипоксически-травматическом поражении ЦНС представляет значительный интерес (И.Г.Шиленок и др., 1990).

Оказалось, что у матерей, родивших детей с подобными поражениями, беременность и роды протекали с наибольшими осложнениями, такими как тяжелая нефропатия, переношенность, хроническая гипоксия плода, слабость родовой деятельности с родостимуляцией, затяжные или стремительные роды, кровотечения в родах, роды крупным плодом в ягодичном или ножном предлежании и т.д. Такие дети нередко рождаются с признаками гипоксии, гипертензионно-гидроцефального синдрома, синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и др. Повышение секреции ТТГв этих случаях, видимо, вызвано стрессовым состоянием гипоталамо-гипофизарной системы, связанным с травмой и гипоксией, а стабильное снижение Т3 – с непосредственным воздействием гипоксии на ткань щитовидной железы и нарушением процессов дейодирования в тканях. Последующее стойкое понижение содержания ТТГ свидетельствует о нарушении регулирующего влияния гипофиза на процессы гормоногенеза. Стойкий дефицит Т3 при сохранении секреции Т4 указывает на нарушение функции щитовидной железы.

Одновременно нарушается глюкокортикоидная функция надпочечников, связанная с тяжестью состояния и ведущим синдромом. Эти изменения связаны стяжелым стрессовым состоянием как матери, так и плода, Таким образом, патологический стресс и гипоксия при травматически-гипоксическом повреждении ЦНС у новорожденных приводит к дисфункции эндокринной системы, что указывает на нарушение процесса адаптации и является показанием для проведения терапии, улучшающей метаболизм и заместительной гормонотерапии (И.Г.Шиленок и др.,1990). У детей с перинатальной энцефалопатией уже с первых недель жизни отмечается частая заболеваемость респираторными и кишечными инфекциями с тяжелым рецидивирующим течением, что связывается с изменениями иммунологической реактивности. Перинатальная асфиксия и роды в тазовом предлежании являются факторами риска и нередко приводят к повреждению гипоталамо-гипофизарной системы и развитию СТГ-недостаточности, что обуславливает нарушение всех видов обмена т.е. метаболизма. Наиболее значительные изменения выявляются со стороны липидного обмена.

По данным Д.А.Воеводина и др. (2006), в основе дисгормональных нарушений может лежать дисфункция иммунной системы с изменением цитокинового профиля. Это обстоятельство позволяет говорить о наличии в организме человека функционально единой иммуно-эндокринной регуляторной системы, существующей паралельно с нейроэндокринной системой и взаимодействующей с ней. Такая организация, отчасти дублирование, позволяет оптимизировать регуляторные процессы, обеспечить универсальность адаптивных реакций и, как следствие, перекрестную адаптацию вне зависимости от характера стрессирующего воздействия. При устранении регуляторной роли ЦНС многие механизмы утрачивают свою эффективность, но хоатизации метаболических процессов не происходит, что свидетельствует о наличии альтернативного ЦНС центра регуляции.

Таким образом, функциональное состояние иммунной системы, как одного из центров поддержания и регуляции гомеостаза, имеет вероятно не меньшее, если не большее значение, чем состояние нейрорегуляторных процессов. Под воздействием цитокинов повышается активность гормональных клеток, а увеличение гормональной продукции ведет к повышению активности клеток-мишеней. Цитокины оказывают гормоноподобные эффекты и праймирующий эффект на клетки – мишени, повышая их готовность ответить на гормональный стимул. Следовательно, можно думать, что в основе многих гормон-ассоциированных патологических состояний (недостаточность гормональной продукции, гормонорезистентность, полигландулярная недостаточность) могут лежать нарушения функции иммунной системы.

По мнению И.П.Минкова (1990), возникающие при этом глубокие метаболические нарушения усугубляются катаболической направленностью белкового обмена, что, по-видимому, играет определенную роль в поддержании сниженного иммуногенеза, отражая общий низкий уровень репарационных процессов. Все это определяет человеческий организм как единое целое, где нейроэндокринологические, метоболические и иммунные процессы тесно взаимосвязаны между собой.