Выключение функции яичников в форме хирургической абляции (овариэктомии), или же лучевой, химической кастрации испльзуют в наши дни способом выбора при лечении рака молочной железы у женщин, находящихся в фертильном (репродуктивном) возрасте.

К основным симптомокомплексам климактерического синдрома традиционно относят:
- «приливы», сопровождающиеся повышенной потливостью,особенно выраженные в ночное время;
- когнитивные нарушения, включая деменцию, депрессивные и тревожные расстройства;
- нарушения мочеполовой системы, а именно изменение сексуального влечения, вагинальные выделения, зуд, вагинальная сухость, болезненность при половых контактах, недержание мочи, цистит.

Наиболее часто пациентки жалуются на так называемые сопутствующие симптомы, а именно - изменения настроения, раздражительность, слабость, потерю энергичности, головную боль, ухудшение памяти (забывчивость), нарушение сна и т.д.

Очевидно, что внезапно наступившая ранняя менопауза, явившаяся следствием лечебных мероприятий онкологического заболевания, чаще всего протекает по наиболее тяжелому варианту климактерического синдрома. При этом не надо забывать, что выключение функции яичников чаще всего представляет лишь один из этапов длительного (многолетнего!) комбинированного гормонального лечения.

В 1896 г. доктор из Шотландского города Глазго G. Веаtson описал регрессию опухоли молочной железы после двусторонней овариэктомии у трех молодых женщин с распространенным раком молочной железы. Эти наблюдения легли в основу современной эндокринной терапии рака молочной железы. Достоверно показано (Cochrane Review, 2002), что хирургическое удаление функционирующих яичников при раннем раке молочной железы удлиняет время выживания женщин репродуктивного возраста независимо от метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

В настоящее время применение гормональных препаратов, таких как тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан, фулвестрант и т.д. тесно связано с достижением состояния гормональной менопаузы. Все эти лекарственные препараты, хотя и в разной степени, усугубляют течение кастрационного синдрома.

Применение медикаментозного (вместо хирургического или лучевого) метода выключения функции яичников аналогами гонадотропин‑релизинг‑фактора (например, гозерелин) не изменяет ситуации, так как эти препараты вызывают в качестве побочного действия сходные симптомы: приливы, повышенную потливость, изменение либидо, головные боли, смену настроения, включая депрессию, сухость слизистой оболочки влагалища и т.д.

Рассмотрим в первую очередь область психотической составляющей кастрационного синдрома.

Известно, что неврологические и психические последствия ранней двусторонней овариэктомии заключаются в повышенном риске когнитивных нарушений (собирательное обозначение различных расстройств высших мозговых функций) или деменции, эти женщины подвержены паркинсонизму, депрессивным и тревожным расстройствам. Причем, для всех указанных синдромов, риск тем выше, чем моложе женщина на момент овариэктомии. Положительным моментом в этой драматической ситуации является возможность компенсировать риск развития когнитивных нарушений или деменции у этих пациенток заместительной гормональной терапией (эстрогенотерапией), начатой после оперативного вмешательства.

В отношении возможности применения заместительной гормональной терапии у рассматриваемой категории женщин с диагнозом рак молочной железы в литературе нередко фигурирует осторожное мнение, которое выражается в следующих формулировках: «Вопрос о целесообразности остается открытым»…, «Такая терапия может быть назначена только врачом (а кем ещё? – К.П.) после тщательного обследования и под пристальным контролем лабораторных показателей»…и т.д. Между тем, логика эндокринной терапии рака молочной железы заключается в попытке достижения максимальной изоляции клеток рака от воздействия гормонов, синтезируемых яичниками.

Гормональные противораковые препараты эффективны только при менопаузальном состоянии гормонального статуса. Иными словами, абсурдно рассматривать возможность применения заместительной гормональной терапии у женщин больных раком молочной железы, предварительно удалив у них собственные яичники по медицинским показаниям.

Попытка взвешивать на дискуссионных весах возможный риск провоцирования рецидива раковой болезни при назначении заместительной гормональной терапии против риска развития когнитивных нарушений также не имеет под собой никаких оснований. Отложенная на пять или десять лет заместительная гормональная терапия, вероятно, может иметь место. Однако при этом, то, что было актуально в 38, скорее всего не останется таковым в 48 лет.

Следует добавить, что существует мнение, будто заместительная гормональная терапия повышает риск развития рака молочной железы, а также вызывает потенциально опасные риски развития некоторых заболеваний, среди которых фигурирует всё та же деменция. Однако рассмотрение многочисленных и весьма разнообразных доводов за и против заместительной гормональной терапии в обыденной жизни лежит вне пределов данной работы.

В качестве причинных механизмов развития неврологических и психических последствий ранней двусторонней овариэктомии рассматривают резкое снижение уровня циркулирующих эстрогенов и прогестинов, а также повышенную выработку гонадотропинов гипофизом в ответ на дефицит циркулирующих яичниковых гормонов. Но именно этого (снижения уровней эстрадиола и прогестерона) добиваются при эндокринной терапии рака молочной железы. Таким образом, длительное эндокринологическое лечение рака молочной железы значительно повышает риск развития когнитивных нарушений или деменции у этих пациенток.

Среди причин возникновения рака молочной железы нередко называют психогенный фактор (депрессия, длительная стрессовая ситуация и т.д.), но эта точка зрения относится скорее к дискуссионной. Напротив, не требует доказательств наличие у каждой пациентки, ответной стрессовой реакции (выраженной конечно не в одинаковой степени), на собственный онкологический диагноз. Сочетание: онкологический диагноз, травмирующие виды длительного лечения, длительный этап реконвалесценции, неопределенность будущего, несомненно, позволяют отнести кастрационный синдром при раке молочной железы в категорию крайне тяжелого соматического и психотического расстройства.

Нарушения мочеполовой сферы при кастрационном синдроме не имеют специфических особенностей, в отличие от области психотической составляющей этого страдания. Местное применение гормональных препаратов,несомненно, необходимо минимизировать, но учитывая незначительные концентрации эстрадиола, способного проникнуть в кровь после нанесения крема на поверхность слизистой оболочки влагалища, это ограничение не имеет принципиальногохарактера. Ведение этой категории пациентов осложняется вариантами обострения хронических инфекций, в том числе мочеполовой сферы (например, рецидивирующие герпес-вирусные, цитомегаловирусные, полимиксовирусные и другие инфекции), во время проведения специфического лечения ракового заболевания. Стоит отметить, что кроме соматических симптомов при обострении этих вирусных инфекций отмечаются симптомы депрессивных расстройств, нарушение сна, эмоциональная лабильность и т.д.

Ускоренное развитие остеопороза является одним из негативных проявлений ранней менопаузы. Традиционным методом задержки прогрессирования остеопороза и некоторого увеличения плотности костей, является постоянное (не менее 3-5 лет) применение заместительной гормональной терапии. Очевидно, у женщин с диагнозом рак молочной железы этот метод недопустим. Еще одним неблагоприятным фактором, способствующим развитию остеопороза, является специфическая гормональная терапия рака молочной железы. Такие препараты как тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан, фулвестрант и другие вызывают деминерализацию костной ткани. Таким образом, овариэктомия (либо химическая кастрация, например, с использованием таких препаратов как гозерелин, бусерелин) и вышеперечисленные лекарственные препараты взаимно усиливают развитие остеопороза.

В отношении угрозы риска сердечно-сосудистых заболеваний кастрационный синдром при раке молочной железы имеет немного специфических особенностей. В первую очередь они связаны с лечебной тактикой, а именно с сочетанным применением онкологических химиотерапевтических препаратов. Например, препараты группы антрациклинов вызывают кардиомиопатию, сердечную недостаточность, аритмию. При этом рекомендации общего характера, позволяющие в какой-то мере уменьшить риск сердечно-сосудистых заболеваний при климактерическом синдроме, например, «избегать стрессов и нервно-психических напряжений», «повысить физическую активность» и другие не могут быть реализованы в полной мере.

Жалобы на «приливы» в доступной литературе расценивают скорее как недолговременное преходящее неудобство, сопровождающее женщину среднего возраста. Нередко, «приливы» приравнивают к жалобам на плохое настроение, перепады которого не требуют лечения сильнодействующими лекарствами.

«Приливы», повышенная раздражительность, повышенное беспокойство, нервозность, не рассматриваются как симптомы депрессии, но представляют проблемы, которые длятся недолго и с которыми легко справиться. В случае настойчивого желания женщины избавиться от «приливов» с помощью медикаментозных методов, несомненно, заместительная гормональная терапия является средством первой линии. При приеме гормонов, беспокоящие пациентку симптомы, очень быстро исчезают.

Ситуация с категорией пациенток, страдающих раком молочной железы, представляется более сложной. Известно, что в случае двусторонней овариэктомии у молодых женщин «приливы» имеют большую интенсивность, чем обычно у женщин старшего возраста при наступлении естественной менопаузы. Причем беспокоящие проявления «кастрационного синдрома» нередко протекают длительно и не прекращаются самостоятельно, вплоть до возраста предполагаемого естественного наступления менопаузы. Заместительная гормональная терапия у пациенток этой категории невозможна. При этом некоторые гормональные препараты, (например, тамоксифен, часто используемый при терапии рака молочной железы), способны самостоятельно вызывать «приливы» в качестве побочного лекарственного эффекта.

Нельзя не учитывать, что реализация кастрационного синдрома в виде симптомокомплекса «приливов» происходит в непростой психотической ситуации тяжелого онкологического заболевания. Нередко женщины рассматриваемой категории воспринимают «приливы» не как признак, связанный с выключением функции яичников и уменьшением уровня циркулирующего эстрадиола, но как проявление раковой болезни.

В этом месте имеет смысл остановиться на редко рассматриваемых парадоксах, касающихся гормонального статуса женщин, больных раком молочной железы (цифровые данные приведены из работы К.К. Пугачева и др. «Значение статуса гормонов репродукции при выборе тактики лечения больных раком молочной железы» М.2003). Хирургическая абляция (овариэктомия) всегда (как и ожидается) в течение 2-3 недель приводит к показателям уровня половых гормонов характерным для менопаузы. Но этот менопаузальный статус далеко не всегда остается в подобном стабильном состоянии на протяжении длительного времени.

У пациенток с подтвержденной генерализацией ракового процесса, несмотря на имевшую место ранее овариэктомию, более чем в половине наблюдений (59%) хотя бы один из 5 измеренных гормональных показателей (эстрадиол, прогестерон, гормоны гипофиза – ЛГ, ФСГ, пролактин) не соответствовал менопаузальной норме. Изолированно касаясь одного эстрадиола – у 41% пациенток уровень гормона превышал верхний допустимый предел нормы менопаузальной концентрации (c2 = 14.56, p < 0.001). Причину этих отклонений, скорее всего, следует отнести за счет системного возмущающего влияния раковой болезни на процессы стероидогенеза. Отсюда, внезапное прекращение ранее приносивших страдания «приливов» у больных раком молочной железы может косвенно свидетельствовать о возможности рецидива этого заболевания. Таким образом, неожиданное «улучшение самочувствия» у женщин данной категории не всегда определяется благополучием истинного статуса основной раковой болезни.

Медикаментозное выключение функции яичников (например, гозерелином) в 100% наблюдений приводит к резкому снижению уровня эстрадиола независимо от стадии заболевания. При этом невозможно без перерыва (по крайней мере, более 2-х лет подряд) поддерживать этот статус путем регулярных инъекций препарата из-за эффектов побочного действия, а также, и не в последнюю очередь, из-за стоимости препарата.

Применение лучевого метода выключения функции яичников не всегда приводит к желаемому эффекту. Так, у 26% женщин через год и более после лучевого воздействия на область проекции яичников одновременно выявлены высокие уровни эстрадиола, прогестерона, сочетающиеся с относительно низкими уровнями гипофизарных гормонов, что характерно для гормонального статуса периода репродукции. Касаясь изолированно эстрадиола, уровень этого гормона, превышающий верхний предел менопаузальной нормы, отмечен у 31% женщин, ранее перенесших этот вид лучевого воздействия. Необходимо подчеркнуть, что во всех случаях состояние аменореи было достигнуто, но при этом отсутствие месячных выделений не свидетельствует об истинном полноценном выключении функции яичников.

Попытка ориентироваться только на внешние атрибуты комплекса симптомов (аменорея,«приливы» и другие) без измерения уровня гормонов в сыворотке крови, может привести к ошибочным заключениям об истинном состоянии гормонального статуса и тем самым определить неверную тактику при осуществлении гормональной терапии больных раком молочной железы. Например, нельзя исключить случаев, когда прием тамоксифена, при частично функционирующих яичниках («недовыключенных» лучевым воздействием), одновременно потенцирует «приливы» (имитируя, проявления кастрационного синдрома), и способствует стимуляции рецидива раковой опухоли.

Таким образом, кастрационный синдром, развившийся как следствие лечебного этапа выключения функции яичников у больных раком молочной железы, имеет целый ряд специфических особенностей. Эти особенности требуют нетипичного подхода к проблеме курации искусственно вызванного климакса.
Во-первых, невозможно относиться к состоянию женщин при кастрационном синдроме как к недолговременному преходящему неудобству, проблеме, которая длится недолго и с которой легко справиться.
Во-вторых, настойчивое желание женщины избавиться от «приливов» с помощью медикаментозных методов наталкивается на невозможность использования средств первой линии, а именно заместительной гормональной терапии.
В-третьих, психотическая составляющая кастрационного синдрома склоняется ближе к клинической депрессии, не исключая прочих когнитивных расстройств в разнообразных вариантах.
В-четвертых, проблема ускоренного развития остеопороза, особенно при назначении гормональной противораковой терапии, требует адекватного лечебного ответа. При этом вновь приходится подчеркнуть, что традиционная заместительная гормональная терапия невозможна у данной категории больных.
В-пятых, сердечно-сосудистые проблемы и нарушения мочеполовой сферы также имеют отягчающие моменты в реализации симптомокомплекса кастрационного синдрома.

Рассмотрим некоторые направления терапии, которые могут способствовать облегчению состояния женщин при кастрационном синдроме. Выбор препаратов первой линии базируется не только на инструментальной или интуитивной оценке статуса пациентки, но и на временном факторе. Одни назначения показаны в ранний послеоперационный период, другие в период проведения химиотерапии, третьи в период реконвалесценции (примерно в течение года после окончания специфического лечения рака), а также во время длительной гормональной противораковой терапии и т.д.

Первое, что незамедлительно следует предпринять – провести беседу, в которой постараться убедить пациентку в том, что «приливы» не являются признаком раковой болезни. Не приходится сомневаться, что рассматриваемая категория больных раком молочной железы нуждается в помощи психотерапевта. Вторичный иммунный дефицит сопровождает онкологическое заболевание, при этом травмирующее лечение рака (хирургическая операция, химиотерапия, гормональная терапия, лучевое лечение) чаще всего усугубляет это состояние. Отсюда, лечение кастрационного синдрома у больных раком молочной железы должно включать иммуномодуляторы, традиционно используемые в онкологической практике.

В инструкции к применению такого рода препаратов обычно фигурируют следующие фразы: «Препарат используют в онкологии для иммунокорекции и иммунологической реабилитации при различных заболеваниях, в том числе рак молочной железы III стадии, рак легкого III стадии» или «Показан при вторичных иммунодефицитных состояниях, связанных с радиационными, химическими и инфекционными факторами (профилактика и лечение); восстановление иммунных реакций и костномозгового кроветворения….».

При назначении антидепрессантов при кастрационном синдроме следует помнить о побочных эффектах препаратов. Многие из разнообразных групп психотропных лекарственных средств (фенотиазины, нейролептики, бензодиазепины, бутирфеноны, бензамиды, трициклические антидепрессанты и т.д.) в частности стимулируют секрецию пролактина, что потенцирует риск развития рецидива рака молочной железы.

Существует много и прочих побочных эффектов, отношение к которым можно свести к фразе, фигурирующей в ряде публикаций, посвященных амитриптилину (амитриптилин, наиболее часто назначаемый препарат из группы трициклических антидепрессантов, является стандартом, с которым обычно сравнивают эффективность и переносимость антидепрессантов новых классов) - «его потенциальная польза незначительно превышает неудовлетворительнуюпереносимость».

Иными словами, если больным, страдающим кастрационным синдромом, не требуется обязательного психиатрического вспоможения, при проявлении (или риске развития) когнитивных нарушений, включающих деменцию, депрессивные и тревожные расстройства и т.д. назначение лечебных доз антидепрессантов не показано.

В то жевремя, оставить совсем без психотической помощи рассматриваемую категориюпациенток было бы неправильно. Отсюда показано назначение препаратов, которые при минимуме или отсутствии побочных эффектов способствуют стабилизации процессов нервной регуляции.

К таким, например, относится ацетиламиноянтарная кислота, традиционно назначаемая при функциональных астенических состояниях, неврозах с депрессией легкой степени. Этилметилгидроксипиридина сукцинат, назначаемый при невротических и неврозоподобных состояниях (тревожность, страх, раздражительность, эмоциональная лабильность, вегето-сосудистая дистония). Триметилгидразиния пропионат, назначаемый при пониженной работоспособности, физическом перенапряжении, в послеоперационный период для ускорения процессов реабилитации, хронической сердечной недостаточности, кардиалгии на фоне дисгормональной дистрофии миокарда и т.д.

Эффективным препаратом является адеметионин, назначаемый, в частности, при токсических поражениях печени, в том числе вирусного и лекарственного происхождения (антибиотики, противоопухолевые препараты,трициклические антидепрессанты) и депрессии (включая вторичную), в том числе вариант депрессии, резистентный к амитриптилину. Этот препарат обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации, что является незаменимым качеством при проведении противораковой химиотерапии, частично устраняя негативные проявления данного лечения.

Справедливым будет отметить, что для быстрого и эффективного купирования «приливов» всё-таки оптимально прибегнуть к помощи антидепрессантов, так называемой, второй генерации, например, миансерина, относящегося к группе гетероциклических (четырёхциклических) антидепрессантов. В основе механизма купирования «приливов» вероятнее всего лежит способность миансерина блокировать целый ряд рецепторов (адренорецепторы,серотониновые, Н1-гистаминовые), которые участвуют в реализациисимптомокомплекса кастрационного синдрома. После полного выключения функции яичников частичное возмещение недостающих циркулирующих гормонов принимают на себя надпочечники.

В том числе из этих желез внутренней секреции в кровяное русло поступают так называемые катехолэстрогены, которые, по-видимому, и являются причиной «приливов». Высокие уровни гонадотропных гормонов (в первую очередь лютеинизирующего гормона гипофиза), а также стрессовые факторы усиливают выработку катехолэстрогенов надпочечниками. В частности, влияние кофе на усиление приливов легко связать с блокированием секреции пролактина кофеином, что вызывает увеличение секреции лютеинизирующего гормона, который в свою очередь стимулирует секрецию катехолэстрогенов в надпочечниках.

Блокируя ряд рецепторов в центральной нервной системе, миансерин не допускает реализации катехолэстрогенами механизмов запуска «приливов». Важной особенностью применения миансерина при кастрационном синдроме является возможность широкой вариации доз препарата. Уменьшение дозы не уменьшает эффективность миансерина как гипнотика (выраженность сонливости не зависит от дозы) равно как блокатора рецепторов центральной нервной системы. Именно поэтому при необходимости антидепрессивной терапии доза составляет как обычно - 30-90 мг/сут, в то же время купирование «приливов» достигают дозой 7,5 мг (1/4 часть от 30 мг таблетки), принимаемой 1 раз в сутки на ночь.

На практике пациентка может самостоятельно определить необходимую малую дозу – часто «приливы» купируют с помощью 2-5 мг препарата, иногда необходимо полтаблетки (15мг). Ещё одна важная особенность применения миансерина при кастрационном синдроме заключается в том, что после 3-6 месяцев регулярного приема препарата надобность в таковом отпадает, так как «приливы» в большинстве наблюдений не возобновляются либо существенно уменьшаются.

Проблема ускоренного развития остеопороза при кастрационном синдроме, особенно при применении гормональной противораковой терапии, требует адекватного лечебного ответа. При этом вновь приходится подчеркнуть, что традиционная заместительная гормональная терапия не возможна у данной категории больных. Существует два основных направления коррекции процессов деминерализации костей при кастрационном синдроме – применение препаратов группы бисфосфонатов и препаратов группы селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов.

В последнее время среди препаратов группы бисфосфонатов появились весьма эффективные и при этом очень удобные для приема лекарственные формы. Например, 1 таблетка 150 мг ибандроновой кислоты принимают 1 раз в месяц. Ибандроновая кислота — высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. При сочетании кастрационного синдрома и приема гормональных препаратов следует настоятельно рекомендовать назначение бисфосфонатов на срок не менее 12 мес.

В качестве селективного модулятора эстрогеновых рецепторов используют ралоксифен. Этот препарат действует как агонист на ткани организма, не связанные с репродукцией, и как антагонист - на репродуктивные ткани. Ралоксифен уменьшает процесс резорбции костной ткании, нормализует баланс кальция в организме, прежде всего, за счет уменьшения потерь кальция с мочой. Важное качество препарата - он не вызывает гиперплазию ткани молочных желез. В некоторых работах ралоксифен позиционируют как препарат пригодный для профилактики развития рака молочнойжелезы. Одно из побочных действий препарата заключается в способности вызывать ощущение жара похожее на «приливы»

Нередко лекарственный препарат, способный помочь женщинам, страдающим кастрационным синдромом, не имеет, казалось бы, прямого отношения к этой дисгормональной проблеме. Так, применение комплексообразующего препарата дексоразоскана (кардиопротектор) в процессе химиотерапии с использованием антрациклинов резко снижает количество осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Понятно, что это косвенно уменьшает угрозы риска сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающих кастрационный синдром при раке молочной железы. Список подобных препаратов может быть значительно расширен.

В комплексе с традиционными способами коррекции состояния организма при климактерическом синдроме рекомендуют различные виды альтернативной терапии. Часть из этих видов терапии достаточно безобидна и, несомненно, их можно использоваться при раковой болезни. Например, ароматерапия в виде ароматизации жилого помещения маслами розмарина, базилика и т.д. точно не навредит. Гомеопатия – назначение препаратов пусть останется на совести соответствующих специалистов.

Специальные наборы витаминов и минералов, предназначенные женщинам при проявлениях климакса, широко представлены в аптечной сети. При умеренном приеме, скорее всего, они не навредят онкологическим больным. Альтернативная терапия с использованием соевых продуктов, масла фиалки, семени льна и других в виде биодобавок не вызывает доверия, по крайней мере до получения объективных данных клинических испытаний.

Заключение

Последствия выключения функции яичников у больных раком молочной железы, несомненно, следует расценивать как вариант тяжелого течения климактерического синдрома. При этом сводить проблему исключительно к проявлениям эстрогеновой недостаточности было бы не совсем точно.

Кастрационный синдром, возникающий в процессе лечения рака молочной железы, требует комплексного подхода к его разрешению с учетом, в первую очередь, онкологической составляющей заболевания.