Эффективность антивирусной терапии, основанной на применении интерферона в общей популяции лиц, инфицированных вирусом гепатита С (HCV), неизвестна. Целью исследования было определить успешность антивирусной терапии среди пациентов городской клинической больницы. Проведен ретроспективный анализ эффективности лечения 327 больных, направленных в клинику после выявления у них анти-HCV методом ИФА. Оценивали результаты лечения и причины отвода от терапии. У 34 пациентов не выявляли РНК HCV. Из остальных 293 пациентов 72% не получали лечение по следующим причинам: 37% отказывались от обследования, 34% имели соматические или психиатрические противопоказания, 13% продолжали употреблять алкоголь или наркотические препараты, 11% отказались проходить лечение и у 5% больных уровень печеночных ферментов находился в норме. Только 83 пациента (28%) получали терапию, из них у 13% достигнут устойчивый вирусологический ответ. Заключение. Большинству пациентов, инфицированных HCV, не подходит интерферонотерапия и им необходимо подбирать альтернативные методы лечения.

Клиническое протекание HCV-инфекции в течение первых 10 лет после инфицирования - когортное исследование.

Целью работы было определить клиническое течение HCV-инфекции в первые 10 лет после инфицирования в группе пациентов с установленной датой заражения. В когортном исследовании участвовали 924 реципиента крови, инфицированных HCV (опытная группа), и 475 реципиентов, негативных по анти-HCV (контрольная группа). Определяли клинические симптомы заболевания печени и выживаемость через 10 лет после инфицирования. Показатели смертности среди лиц в опытной и контрольной группах достоверно не различались (показатель Кокса 1,41; 95% доверительный интервал от 0,95 до 2,08). Установлено, что 40% пациентов, умерших непосредственно от заболевания печени, злоупотребляли алкоголем. Клиническое обследование 826 пациентов выявило в 307 (37,2%) случаях нарушение функции печени и в 115 (13,9%) – физикальные признаки или симптомы поражения печени. Факторами, связанными с развитием заболевания печени, являлись позитивность по РНК HCV, инфицирование в возрасте старше 40 лет и количество лет, прошедших после гемотрансфузии. Пол имел значение среди пациентов с тяжелой формой заболевания. Из 362 больных, подвергавшихся биопсии печени, у 328 (91%) гистологические показатели имели отклонения от нормы и у 35 (10%) из них отмечен цирроз печени. Заключение. HCV-инфекция не являлась основной причиной смерти больных в течение первых 10 лет после заражения. Для инфицированных пациентов (по сравнению с контрольной группой) характерным являлся повышенный риск смерти непосредственно от заболевания печени, особенно если они злоупотребляли алкоголем, однако эти различия не были статистически достоверными.

Факторы, прогнозирующие эффективность терапии интерфероном-альфа у пациентов, инфицированных типом 1b вируса гепатита С.

Интерферон-альфа (IFN-альфа) применяется для лечения больных с HCV-инфекцией, но эффективен только в половине случаев. Предполагается, что различия в ответе на терапию IFN-альфа обусловлены генотипами HCV, титрами РНК HCV в начале лечения IFN-альфа и последовательностью области, определяющей чувствительность к интерферону (ISDR). Однако имеются исследования, свидетельствующие об отсутствии связи этих факторов с эффективностью IFN-альфа. В опуликованной авторами ранее работе было показано, что вариации в нуклеотидной последовательности гипервариабельной области (HVR) 1 могут быть связаны с эффектом IFN-альфа. В настоящем исследовании проводили оценку факторов, прогнозирующих ответ на терапию IFN-альфа у 26 больных, инфицированных HCV. Из них 13 пациентов выздоровели через 3-6 месяцев лечения IFN-альфа, а 13 - не ответили на 6 месяцев терапии IFN-альфа. Проведено сравнение уровней АЛТ, генотипов HCV, титров HCV в сыворотке крови и квазивидов HVR1. По мнению авторов, в качестве основных факторов, прогнозирующих ответ на терапию IFN-альфа, следует рассматривать вариации в HVR1 и уровни титров HCV в сыворотке крови.

Эффективность ламивудина при HBeAg-негативном хроническом гепатите В.

HBeAg-негативный гепатит В возникает при инфицировании мутантными формами HBV, не способными продуцировать HBeAg. В мире насчитывается 7-30% больных хроническим гепатитом В, наибольшие показатели заболеваемости характерны для Средиземноморской части Европы и Азии. В настоящее время интерферон (IFN) является препаратом выбора для лечения этих больных, однако к его недостаткам следует отнести неблагоприятный профиль переносимости и ограниченную эффективность. Исследования показали, что ответ на IFN ниже у HBeAg-негативных, чем у HBeAg-позитивных пациентов. Одновременное исчезновение ДНК HBV и нормализация АЛТ достигается у 38-59% HBeAg-негативных больных после 4-24 месяцев терапии, с последующим вирусологическим рецидивом (54-87%) через 6-24 месяца после окончания курса лечения. Ламивудин является нуклеозидным аналогом, обладающим антивирусными свойствами в отношении HBV. Исследования показали, что уровни ответа среди HBeAg-негативных и HBeAg-позитивных пациентов сходны. Через 12 месяцев терапии у 65-96% HBeAg-негативных пациентов отмечают исчезновение ДНК HBV/нормализацию АЛТ, хотя у 48-74% пациентов происходит рецидив в течение 1 года после терапии. Через 12 месяцев гистологические улучшения отмечают у 60% пациентов. Ламивудин хорошо переносится, его профиль безопасности сходен с плацебо. При продлении терапии ламивудином возрастает встречаемость YMDD вариантов, достигая через 2 года 57-64% случаев. Их клиническое значение не ясно: в некоторых работах продемонстрировано развитие повторной инфекции, связанное с возникновением этих вариантов, тогда как в других исследованиях отмечен длительный положительный ответ на терапию ламивудином, который эффективнее и безопаснее в этой группе пациентов, чем IFN. Продолжительная терапия ламивудином более 2 лет возможна, но необходимы дальнейшие исследования для установления критериев прекращения терапии и определения влияния YMDD вариантов.

Распространенность HBeAg-негативного хронического гепатита В и связаных с ним вариантов precore и core промотера.

Гепатит В является тяжелым заболеванием, эндемичным для многих регионов мира. Значительное число пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) инфицированы вариантами HBV, слабо или совсем не продуцирующими HBeAg. Целью данного литературного обзора явилось описание распространенности HBeAg-негативного ХГВ (е-ХГВ) в мире на основании статей, посвященных е-ХГВ и связанных с ним вариантов (precore и core промотер). Анализу были подвергнуты 50 литературных источников. Распространенность е-ХГВ среди хронически инфицированных HBV пациентов составляла 33% в Средиземноморье, 15% на Дальнем Востоке и 14% в Северной Европе и США. Вариант с precore стоп-кодоном был обнаружен в среднем у 60% (0-100%) всех HBeAg-негативных пациентов, из них 92% в Средиземноморье, 50% на Дальнем Востоке и 24% в США и Северной Европе. Ограничены даные о превалентности вариантов core промотера за пределами Азии, где эти варианты встречаются у 77% HBeAg-негативных пациентов. Данный обзор литературы показал, что е-ХГВ распространен шире, чем предполагалось ранее, и представлен повсеместно с различиями в удельном весе отдельных вариантов HBV в разных географических регионах. Для адекватной оценки истинной распространенности е-ХГВ и связанных с ним вариантов HBV необходимы дополнительные популяционные исследования, проводимые на репрезентативном материале, и применение стандартизованных методов выявления ДНК HBV.

Флуктуации уровней сывороточной РНК HCV у доноров крови с хронической HCV-инфекцией, ранее не получавших лечения.

Уровни РНК HCV определяли в 281 образцах сывороток, собранных за период 14-73 месяцев от 32 доноров крови, ранее не получавших лечения. Определение уровней РНК HCV проводили методом амплификации сигнала разветвленных цепей ДНК. Средние уровни РНК HCV у каждого донора составляли 4,92 log10 - 6,36 log10 эквивалентов генома/мл. Флуктуации уровней РНК HCV, определявшиеся как отношение максимального значения к минимальному, были 1,7 - 141-кратными. Флуктуации более чем в 10 раз отмечены у 5 лиц: 11-, 15-, 17-, 96- и 141-кратные различия. Одиннадцать человек наблюдались на протяжении 5 лет, в течение которых у всех лиц установлены более чем 3-кратные флуктуации уровней РНК HCV. Ни у одного донора не отмечено перехода РНК HCV с высокоуровневой фазы на низкоуровневую фазу, или с низкого уровня на высокий. Ни в одном случае не установлено исчезновение РНК HCV за время наблюдения, хотя у двух пациентов РНК HCV находилась постоянно на неопределяемом уровне. Полученные данные свидетельствуют о том, что изменения уровней РНК HCV не связаны с терапией интерфероном и рибавирином.

Коинфекция HCV и ВИЧ в эру высокоактивной антиретровирусной терапии.

В данном обзоре рассматриваются данные о влиянии высокоактивной антиретровирусной терапии на гепатит С и на взаимоотношения между ВИЧ и HCV. Терапевты должны учитывать потенциальный риск: (1) симптоматического заболевания печени у коинфицированных HCV и ВИЧ пациентов при тройной антиретровирусной терапии; (2) поражения печени параллельно с восстановлением иммунитета; (3) недостаточного влияния тройной антиретровирусной терапии на вирусную нагрузку HCV; и (4) развития лекарственного гепатита, способного изменить течение вызванного HCV заболевания печени. Необходимо регулярно проводить биопсию печени у этих пациентов для выявления случаев ее тяжелого поражения, требующего начала лечения гепатита С, и мониторинг иммунного статуса больных. В настоящий момент лечение основывается на сочетании рибавирина и интерферона, ожидаемый устойчивый ответ при такой терапии составляет 25%. Важной нерешенной проблемой является вопрос об оптимальных временных рамках антивирусных терапий против HCV и ВИЧ. Вероятно для пациентов с выраженным поражением печени (некро-воспалительная активность и/или фиброз і 2) лечение гепатита С должно иметь приоритетное значение, поскольку оно снижает риск развития заболевания печени, связанного с восстановлением иммунитета, или лекарственного гепатита.

Иммуногенность вакцины против гепатита В, вводимой в первую неделю после рождения, у недоношенных и доношенных новорожденных.

Иммуногенность вакцины против гепатита В (ГВ) оценивали среди 110 новорожденных (57 выношенных полный срок и 53 недоношенных), рожденных от HBsAg-негативных матерей. Вводили три дозы (10ме/г) рекомбинантной вакцины против ГВ: в первую неделю, в 1-2 месяца и в 5-7 месяцев жизни ребенка. Титры анти-HBs определяли через три месяца после введения третьей дозы вакцины. Уровень сероконверсии у недоношенных детей был достоверно ниже (77%; 95%CI=64,7-87,1), чем среди выношенных полный срок (98%, 95%CI=91,6-99,9). Средние титры анти-HBs были также ниже у недоношенных (186,6 мМЕ/мл), чем среди доношенных детей (537,5 мМЕ/мл), и свыше 100мМЕ/мл отмечены в 71,9% и 41,5% случаях соответственно. Заключение. Иммуногенность рекомбинантной вакцины против ГВ ниже среди недоношенных детей с массой тела <1800г, чем среди детей, выношенных полный срок. Принятые в настоящее время рекомендации по перинатальной профилактике ГВ могут быть недостаточными для защиты недоношенных новорожденных.

Интерферон ингибирует прогрессирование фиброза печени и снижает риск гепатокарциногенеза у пациентов с хроническим гепатитом С: ретроспективное мультицентровое исследование 652 пациентов.

Ретроспективный мультицентровой анализ 652 пациентов с хроническим гепатитом С, получавших терапию интерфероном (IFN), проводили с целью оценить его влияние на клиническое течение заболевания и развитие гепатоклеточной карциномы (ГКК). За период наблюдения (в среднем 54,8 месяцев) ГКК развилась у 7,0% больных. Показатель был значительно выше среди пациентов, не ответивших на IFN-терапию, чем среди пациентов с устойчивым вирусологическим ответом и с нормализацией уровней АЛТ на фоне персистирования РНК HCV (неполный ответ). Применяя мультивариантную модель оценки риска Кокса установили, что факторами, связанными с развитием ГКК у пациентов, не ответивших на IFN-терапию, являлись злоупотребление алкоголем и выраженная степень фиброза до начала лечения. Значительное возрастание частоты развития ГКК отмечали у больных с гистологически подтвержденным прогрессированием фиброза. IFN обеспечивал улучшение показателей гистологической активности и уменьшение фиброза (при повторном проведении биопсии) по сравнению с показателями пациентов, не получавших лечения.

Коинфицирование ВИЧ не ухудшает гистологический ответ на терапию интерфероном у пациентов с хроническим гепатитом С.

Несмотря на то, что установлены расхождения между гистологическим и вирусологическим ответами на терапию против HCV у ВИЧ-негативных пациентов, оценка гистологического исхода у HCV-ВИЧ-коинфицированных пациентов никогда ранее не проводилась. Проведены сравнение гистологического ответа на интерферон (IFN)-альфа у ВИЧ-позитивных и ВИЧ- негативных внутривенных наркоманов и определение факторов, связанных с гистологическим ответом. Семьдесят девять инфицированных HCV внутривенных наркоманов (32 ВИЧ- позитивных) получали 6-месячный курс IFN-альфа-2b трижды в неделю по 3х106Ед. Гистологический ответ определяли как снижение не менее, чем на 2 показателя по шкале Кноделля в парных биоптатах за 2-летний период наблюдения. Уровень устойчивого ответа на IFN был ниже среди ВИЧ-позитивных, чем среди ВИЧ-негативных пациентов (6,2% против 29,8%; Р=0,012), однако удельный вес гистологического ответа (40,6% против 36,2%) был примерно одинаковым. Независимыми факторами, связанными с гистологическим ответом, являлись первый показатель по общей шкале Кноделля и устойчивый ответ на терапию IFN. Гистологический ответ отмечали у 25% не ответивших на IFN-терапию пациентов. У ВИЧ-позитивных пациентов число CD4-клеток не оказывало влияния на гистологический ответ. Заключение. У HCV-ВИЧ коинфицированных больных, получавших терапию IFN, часто отмечают гистологическое улучшение, сходное с наблюдаемым у ВИЧ-негативных пациентов. Такой благоприятный эффект терапии IFN подтверждает необходимость раннего начала лечения хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Варианты двух основных Т-клеточных эпитопов поверхностного антигена вируса гепатита В не распознаются специфическими Т-хелперными клетками вакцинированных лиц.

Несколько вариантов иммуногенных Т-клеточных эпитопов, возникших естественным образом, обнаружено в поверхностном антигене вируса гепатита В (HBsAg). Влияние этих вариантов на клеточный иммунный ответ изучали у лиц, вакцинированных против гепатита В. Рестриктированный по II классу Т-клеточный ответ на 30 вакцин анализировали после стимуляции мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) четырьмя синтетическими пептидами, представляющими известные в настоящее время 4 Т-клеточных эпитопа HBsAg. Как показали пролиферационные исследования и ИФА, эпитопы Р1 (16-33 а.к.) и Р4 (213-226 а.к.) определены как доминантные. Проведено сравнение ответов на эти эпитопы и их природные варианты, обнаруженные в изолятах HBV от хронических носителей вируса. Три из 11 вариантов эпитопа Р4 привели к полной потере Т-клеточной реактивности у 4-х из 10 доноров, давших ответ на соответствующие последовательности дикого типа, остальные 6 человек распознали эти варианты, как и эпитопы вакцины. Также 3 из 12-ти обнаруженных вариантов эпитопа Р1 вызывали значительное снижение реактивности у 4-х из 10 доноров, а у 6-ти они приводили к нормальному ответу. Стимуляция Т-клеток приводила к выработке антител к HBsAg (анти-HBs) специфическими В-клетками; однако те пептиды, которые не активировали Т-клетки, также не вызывали какого-либо значительного продуцирования анти-HBs. Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что ускользание от иммунной системы некоторых мутантных форм HBV у вакцинированных лиц может происходить на уровне Т-клеток.

Нейропсихологические поражения при хроническом гепатите С.

Гепатит С является наиболее распространенной причиной хронических заболеваний печени в США и приводит к снижению качества жизни. Роль ослабления мозговой деятельности, отягощающего течение этого заболевания, недостаточно изучена, что и явилось целью данной работы. Был предложен короткий набор нейропсихологических тестов для оценки внимания, зрительно-конструкционной способности, обучаемости, памяти и психомоторной скорости 66 больным хроническим гепатитом С и 14 пациентам с другими хроническими заболеваниями печени. Нарушения мозговой деятельности у пациентов с хроническим гепатитом С варьировали от 0% по зрительно-конструкционному заданию до 82% по определению устойчивого внимания и концентрирования. Результаты тестов у пациентов с хроническим гепатитом С не отличались от результатов, полученных у пациентов с другими хроническими заболеваниями печени. Таким образом, пациенты с хроническим гепатитом С или другими хроническими заболеваниями печени испытывают ослабление мозговой деятельности, особенно при выполнении заданий, требующих внимания и психомоторной активности. Кроме того, отмечали значимую корреляционную связь между выполнением тестов и стадией фиброза; худший результат тестирования был связан с более высокой степенью фиброза. Однако у пациентов с наличием и отсутствием цирроза отмечали ослабление мозговой деятельности. Заключение. Полученные данные позволяют предположить, что прогрессирующее поражение печени может привести к ослаблению мозговой деятельности. Для определения влияния заболевания на качество жизни через воздействие на мозговую деятельность необходимы дальнейшие исследования.

Гепатит С и ослабление мозговой деятельности в когорте пациентов с умеренной выраженностью заболевания печени.

Пациенты с хронической HCV-инфекцией умеренной выраженности часто жалуются на утомляемость, апатию, депрессию и неспособность эффективно трудиться. В некоторых исследованиях отмечены низкие показатели качества жизни у пациентов, независимо от тяжести заболевания. Высказано предположение о том, что HCV-инфекция оказывает прямое воздействие на центральную нервную систему, приводя к метаболическим нарушениям мозговой деятельности. 27 пациентов с виремией HCV и гистологически доказанным гепатитом умеренной тяжести и 16 пациентов, у которых произошла элиминация HCV, проходили компьютерное тестирование мозговой деятельности и отвечали на вопросы об утомляемости, депрессии и качестве жизни. Инфицированные HCV пациенты хуже выполнили большее число заданий, чем пациенты, у которых произошла элиминация вируса. Факторный анализ продемонстрировал снижение концентрации и скорости работы памяти независимо от внутривенного употребления наркотиков, депрессии, утомляемости или тяжести проявления симптомов. Подгруппа, состоящая из 17 пациентов, инфицированных HCV, проходила также спектроскопию мозга методом протонно-магнитного резонанса. Отмечено повышение соотношения холин/креатин в базальном ганглии и белом веществе. У пациентов, слабо выполнивших 2 и более задания, среднее соотношение холин/креатин было выше, чем у пациентов, выполнивших тесты. Заключение: Предварительные результаты продемонстрировали ослабление мозговой деятельности у пациентов с гистологически слабо выраженной HCV-инфекцией, не связанное с утомляемостью, депрессией или внутривенным употреблением наркотиков. Данные протонно-магнитной резонансной спектроскопии позволяют предположить, что причина этих отклонений имеет биологическую природу.

Чувствительная иммуноферментная система для определения core-антигенов HBV и их корреляция с вирусной нагрузкой.

Разработана чувствительная ИФА-система, специфичная для тестирования HBcAg и HBeAg. Продукты гена core/precore обозначили как core-антигены HBV (HBcrAg). Для выявления HBcrAg в анти-HBc/e-позитивных образцах, они были предварительно обработаны детергентами, что приводило к инактивации антител и одновременному освобождению антигенов и их эпитопов. Применение системы при использовании HBcrAg-позитивной сыворотки обеспечило выделение 71-112%. Интерференции с тестированными антикоагулянтами или компонентами крови отмечено не было. При установлении значения отсекающей на 10(3)Е/мл все образцы сывороток от здоровой контрольной группы (HBsAg/ДНК HBV-негативные; n=108) и анти-HCV-позитивных лиц (n=59) были негативными. Предел чувствительности системы составлял 4х10(2)Е/мл при использовании рекомбинантного антигена. Предел чувствительности сравнивали с помощью 4-х серийно разведенных HBV-высокотитражных сывороток. Чувствительность HBcrAg-системы в тестах разведений была выше, чем при транскрипции/амплификации ДНК HBV (TMA) или иммуно-радиоактивном определении HBeAg (RIA). Концентрации HBcrAg четко коррелировали с результатами транскрипции/амплификации ДНК HBV (TMA) (r=0,91, n=29) и in-house real-time ПЦР (r=0,93, n=47) у пациентов с гепатитом В. По сероконверсионной панели HBeAg/анти-HBe концентрация HBcrAg изменялась согласованно с уровнями ДНК HBV. Концентрация HBcrAg отражала вирусную нагрузку HBV, эквивалентную уровню ДНК HBV. Разработанная система может являться простым инструментом для мониторинга пациентов с гепатитом В.

HBs-антигенемия у5 пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе: эффект иммунизации против гепатита В.

Считается, что пациенты, находящиеся на гемодиализе, позитивные по HBsAg, имеют ограничения по гемотрансфузиям. Было установлено, что HBsAg появляется de novo ненадолго у пациентов отделения гемодиализа после вакцинации. Высказана гипотеза о том, что иммунизация, а не естественная HBV-инфекция, является основной причиной появления HBsAg de novo у пациентов отделения гемодиализа. Проведено проспективное исследование (январь 1998 - июнь 2000) случаев HBV-инфекции de novo у более чем 2400 пациентов отделений гемодиализа, у которых НBsAg определяли стандартным методом ИФА ежемесячно. Позитивные результаты подтверждали в реакции нейтрализации. У 8 из 9 пациентов с de novo HBsAg (89%) он был по времени связан с иммунизацией против гепатита В. Ни у одного из этих 8 пациентов не выявляли анти-HВc IgM, повышения АЛТ или клинической картины, указывающей на течение гепатита. Средний возраст 4-х мужчин и 4-х женщин в этой группе составил 56,4+/-18,8 лет. HBsAg был определяем в течение трех дней после иммунизации у большинства пациентов. Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что иммунизация против гепатита В является наиболее частой причиной обнаружения HBsAg у пациентов в отделении гемодилиза. Их не следует обследовать на наличие HBV в течение недели после иммунизации, и необходимо внимательно интерпретировать позитивность по HBsAg в течение 4-х недель после вакцинации.

Саркоидоз у двух пациентов с хроническим гепатитом С, получавших лечение интерфероном, рибавирином и амантадином.

Описаны случаи заболеваний двух больных хроническим гепатитом С, не ответивших на предыдущий курс интерферонотерапии, у которых развилось обострение саркоидоза во время лечения интерфероном-альфа-2а, рибавирином и амантадином. Пациент 1: симптомы появились после 4-й недели, лечение было прекращено на 9-м месяце из-за сильной потери веса, заметной одышки, мышечной слабости, пересыхания ротовой полости и лицевого паралича. Были установлены II стадия легочного саркоидоза и полинейропатия. Пациент стал стероид-зависимым, и через 9 месяцев после прекращения терапии сохранились одышка и мышечная слабость. Отмечен полный устойчивый ответ в отношении гепатита С. Пациент 2: обратился с предварительным диагнозом грануломатозного гепатита с хроническим активным гепатитом С и хроническим дерматитом. Терапия вызвала кожный саркоидоз. Кроме того, была отмечена аденопатия, соответствующая I стадии саркоидоза. Саркоидоз поддавался кортикостероидной терапии, но сохранились повышенные уровни АЛТ и виремия HCV. Таким образом, сочетание амантадина с рибавирином и интерфероном может привести к развитию или обострению субклинического саркоидоза. Предполагается синергидное действие этих трех препаратов.