Скопление в синовиальной оболочке CD4+ Т-клеток вызывает реакцию гиперчувствительности по Th1-механизму с выработкой провоспалительных цитокинов. Взаимодействие антигенпрезентирующей клетки и Т-лимфоцита приводит к выработке фактора некроза опухоли - a (ФНО-a) и интерлейкина-1 (ИЛ-1) макрофагами, ИЛ-2 и интерферона-g (ИНФ-g) лимфоцитами, которым и принадлежит ведущая роль в дальнейшем активировании клеток и развитии острого воспалительного процесса в суставе. ФНО-a играет важнейшую роль в индукции ИНФ-g и ИЛ-12. Т-клетки, стимулированные ИНФ-g и ИЛ-12, в дальнейшем развиваются по Th1 пути.

Основным стимулом для агрессивной пролиферации синовиальных клеток являются ФНО-a и ИЛ-1, эти цитокины также стимулируют новообразование сосудов в тканях экспериментальных животных. Деструкция пораженного сустава при РА вызывается паннусом – грануляционной тканью, состоящей из активно пролиферирующих синовиальных клеток, макрофагов и новообразованных капилляров. Механизм деструкции хряща и кости связан с продукцией клетками паннуса больших количеств коллагеназы, других протеиназ и провоспалительных цитокинов. Уже через 2-4 месяца от начала РА при биопсии синовиальной оболочки можно обнаружить морфологические признаки хронического синовита, даже в клинически неизмененном суставе.

Лечение больных РА по-прежнему остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины и фармакологии. Цели терапии РА – это достижение клинической ремиссии и сохранение максимально долго приемлемого качества жизни. Основной принцип современного лечения РА предполагает раннее начало болезнь-модифицирующей терапии при установлении диагноза, поскольку даже самая активная противовоспалительная терапия позволит затормозить прогрессирование болезни только в случае ее своевременного назначения.

Одним из наиболее значимых достижений современной фармакотерапии РА является разработка принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические» агенты («biologic» agents) или генно-инженерные биологические препараты. К разряду биологической терапии РА относятся моноклональные антитела, блокирующие биологическую активность ФНО-a, интерлейкинов и поверхностные антигены лимфоцитов; рекомбинантные молекулы, представляющие собой рецепторы различных цитокинов, и аналоги молекул, участвующих в активации Т-клеток. В отличие от традиционных базисных препаратов, для которых характерны неспецифические противовоспалительные и/или иммуносупрессивные эффекты, биологические агенты оказывают более селективное ингибирующее действие на синтез отдельных провоспалительных медиаторов, а также активность лимфоцитов.

К сожалению, основным ограничением к широкому применению биологической терапии в Российской Федерации является ее высокая стоимость. При этом в России более 25% пациентов нуждаются в дорогостоящем лечении. Фармакоэкономические исследования показывают, что достижение значимого клинического улучшения у больных РА требует существенных затрат.

Например, стоимость достижения 50% улучшения по критериям ACR на одного пациента составляет $31,108 при лечении этанерцептом и $54,525 при лечении инфликсимабом. Однако современная активная стратегия терапии РА, направленная на раннее начало лечения наиболее эффективными препаратами, позволяет при высоких затратах сохранить трудоспособность и качество жизни больных, а также увеличить их продолжительность жизни. В Канаде в 1994 г. общие затраты на больных ревматическими заболеваниями превысили 61,4 млрд. канадских долларов, а стоимость лечения артритов в США в 1995 г. – 82,4 млрд. долларов. К 2002 г. в развитых странах Европы средняя стоимость ведения одного больного РА составила 15 тыс. евро в год, причем из них только 5 тыс. евро расходуется на прямые затраты, а 10 тыс. евро – на непрямые.

Блокаторы фактора некроза опухоли-a

Среди первых представителей биологической терапии были созданы препараты, блокирующие активность ФНО–a или antiTNF-агенты. Инфликсимаб (ремикейд) и адалимумаб (хумира) представляют собой моноклональные антитела к ФНО–a, тогда как этанерцепт (энбрел) – рекомбинантный растворимый ФНО-a рецептор, соединенный с Fc фрагментом IgG. Инфликсимаб представляет собой химерное антитело, содержащее мышиный фрагмент иммуноглобулина.

Препарат дозируется на вес пациента и вводится внутривенно с кратностью через 2, 6 недель, а затем каждые 8 недель. Адалимумаб представляет собой полностью человеческое антитело, выпускается в шприцах для подкожного введения в дозе 40 мг, вводится каждые две недели. Этанерцепт также вводится подкожно в дозе 25 мг дважды в неделю.

Среди биологических агентов эффективность antiTNF-препаратов при ревматоидном артрите уже достаточно изучена. Наиболее впечатляющие результаты получены для инфликсимаба, который позволяет повысить эффективность лечения РА на 50-60% по сравнению со стандартной базисной терапией, включая высокие дозы метотрексата. Эффективность инфликсимаба в сравнении с метотрексатом изучалась в крупных исследованиях ATTRACT (Anti-Tumour Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) и ASPIRE (Active Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset trial). В исследовании ATTRACT достигнуто 20% улучшение по критериям Американской Коллегии ревматологов (ACR) у 30% больных уже через 2 недели и у 50% больных через 6 недель.

В исследовании BeST оценивалась эффективность базисной терапии РА в 4 группах больных с последовательной заменой препаратов в виде монотерапии и/или добавлением инфликсимаба. Наибольшая клиническая эффективность выявлена при использовании тройной комбинированной терапии и комбинации метотрексата с инфликсимабом. При этом у 55% пациентов с достигнутым клиническим улучшением после отмены инфликсимаба эффект лечения сохранялся на фоне монотерапии метотрексатом. У ряда больных удалось достичь ремиссии, сохраняющейся в течение 1-2 лет. Следует отметить, что при проведении фармакоэкономического анализа, выбор стартового режима терапии с включением инфликсимаба оказался и наиболее экономичным.

Наш собственный опыт применения инфликсимаба при РА на базе Карельского антицитокинового центра ограничивается 19 пациентами, среди которых было 14 женщин и 5 мужчин. Средний возраст больных составил – 45,7±10,2 лет, средняя длительность РА – 6,7±4,4 года. Основные характеристики заболевания были следующими: серопозитивный вариант РА отмечен у 17 пациентов, серонегативный – у 2, рентгенологическая стадия II – у 3, III – у 6 и IV – у 10, средняя степень активности РА – у 6, высокая степень активности – у 13 пациентов. Выполнено от 4 до 11 инфузий инфликсимаба (в среднем – 7,3±2,03) в дозе 3 мг/кг. Следует отметить высокую клиническую эффективность инфликсимаба у больных, резистентных к предшествующей базисной терапии, в том числе и высоким дозам метотрексата.

У всех подвергнутых биологической терапии пациентов купировались внесуставные проявления РА после 2-3 инфузий, максимальный клинический эффект достигнут на 4-5 инфузии, с этого же времени отмечалась прибавка массы тела. Из 19 больных в связи с высокой активностью заболевания 5 получали системные глюкокортикоиды, которые удалось отменить на фоне терапии инфликсимабом. В дальнейшем у 6 пациентов констатирована недостаточная эффективность терапии инфликсимабом: при достижении интервала между инфузиями в 8 недель отмечалось нарастание суставного синдрома через 4-6 недель после введения препарата. В связи с этим у 3 больных выполнено введение ритуксимаба через 11, 15 и 25 месяцев после последней инфузии ремикейда. У 1 пациента достигнута ремиссия, которая удерживается монотерапией метотрексатом в течение 3 лет. Серьезных побочных эффектов, включая инфекционные осложнения, терапии инфликсимабом нами не отмечено.

Режимы введения и эффективность препарата адалимумаб изучались в исследованиях ARMADA (Anti-TNF Research Study Program of the Monoclonal Antibody D2E7 in Rheumatoid Arthritis), Study DE019 и PREMIER. Полученные данные свидетельствуют о сходной эффективности адалимумаба в сравнении с инфликсимабом, но адалимумаб имеет более удобный путь введения – подкожный. В исследовании ARMADA введение адалимумаба в дозе 40 мг дважды в месяц позволило достичь 20% улучшения по критериям ACR у 25% больных уже в течение первой недели лечения и у 75% больных – через 4 недели.

В исследовании PREMIER также убедительно была продемонстрирована высокая эффективность комбинации адалимумаба и метотрексата: 60% пациентов достигли 50% улучшения по критериям ACR. При этом устойчивый ответ на биологический агент сохранялся и через 2 года: 20% улучшение по критериям ACR у 69% больных, 50% улучшение – у 59%, 70% улучшение – у 47%. В отличие от инфликсимаба адалимумаб разрешен для лечения РА в качестве монотерапии (без комбинации с метотрексатом).

Существует также моноклональное, полностью человеческое антитело к ФНО-a – препарат голимумаб, рассчитанный на подкожное или внутривенное введение по 50 или 100 мг с 4-недельными интервалами. Еще один вариант нейтрализации ФНО-a – это применение в качестве терапевтического средства не цельной молекулы гуманизированного антитела к ФНО-a, а ее Fab` фрагментов, соединенных с полиэтиленгликолем. Созданный таким образом препарат получил название сертолизумаб пэгол. Место голимумаба и сертолизумаба в лечении РА изучается.

Рекомбинантный растворимый рецептор к ФНО-a этанерцепт оценивался в сравнении с метотрексатом в исследованиях ADORE (Add Enbrel or Replace Methotrexate), TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes), RADIUS (Rheumatoid Arthritis Disease Modifying Antirheumatic Drug Interventional Utilization Study) и показал высокую эффективность в достижении клинического улучшения и снижения деструктивного потенциала артрита. В исследовании ADORE у 71% пациентов, получавших этенерцепт, было достигнуто 20% улучшение по критериям ACR, а в группе, получавших этанерцепт в сочетании с метотрексатом – у 67,1%.

При сравнении эффективности этанерцепта и метотрексата в исследовании TEMPO 20% улучшение по критериям ACR было достигнуто у 75% больных в группе метотрексата, у 76% – в группе этанерцепта и у 85% – в группе комбинированной терапии. В соответствии с официальными инструкциями этанерцепт может применяться при РА в качестве монотерапии.

Основная проблема безопасности antiTNF-терапии заключается в возможном развитии сопутствующих инфекций при проведении такого лечения. В различных странах отмечено увеличение частоты развития туберкулеза среди пациентов, получающих биологическую терапию. В связи с этим в Российской Федерации институтом ревматологии РАМН предложен следующий стандарт ведения пациента при планировании antiTNF-терапии: обязательными предшествующими исследованиями являются обзорная рентгенография органов грудной полости и реакция Манту, при гиперэргической туберкулиновой пробе рекомендуется 3-месячная терапия изониазидом.

Кроме возможного развития туберкулеза и инфекций верхних отделов респираторного тракта при применении antiTNF-терапии возможно развитие инфузионных реакций на инфликсимаб и местных аллергических реакций на адалимумаб и этанерцепт, редкое развитие аутоиммунных синдромов (волчаночно-подобного) и демиелинизирующего поражения нервной системы. В ходе проведения терапии у ряда пациентов описано появление блокирующих данные препараты антител, что приводит к неэффективности терапии.