В 2002 году в рамках проекта ВОЗ по оценке глобального ущерба от заболеваний (Global Burden of Disease Project) было рассчитано, что к 2020 году ХОБЛ займет третье место среди ведущих причин смерти во всем мире.

Хроническая обструктивная болезнь легких – длительное, прогрессирующее заболевание, течение которого ухудшается в результате обострений, обычно возникающих в связи с бронхиальной инфекцией. Обострения характеризуются эпизодами нарастания острых симптомов, в частности, кашля, одышки и отхождения мокроты, которые усугубляют обструкцию дыхательных путей, еще больше ухудшают качество жизни и, как правило, требуют изменения регулярной медикаментозной терапии. У пациентов с ХОБЛ обострения являются наиболее частой причиной обращения к врачу, госпитализации и смерти; частые обострения ухудшают состояние здоровья и могут привести к неуклонному снижению функции легких.

Хронический кашель и образование мокроты – частые симптомы в общей популяции, однако они значительно более распространены у пациентов с нарушениями дыхания; эти симптомы предлагалось считать одним из факторов риска обострения ХОБЛ. В данной статье рассмотрены последствия хронического кашля и выработки мокроты у пациентов с ХОБЛ и проведен анализ того, могут ли эти факторы риска быть полезными в выявлении особого фенотипа пациентов, требующего другого подхода к снижению частоты обострений.

Причины хронического кашля и выработки мокроты

Тремя основными причинами хронического кашля и образования мокроты являются курение, бронхоэктазы и хронический бронхит, у ряда пациентов эти факторы могут быть связаны один с другим. Достоверно доказана взаимосвязь между курением и развитием хронического кашля и выработкой мокроты.17 Установлено, что число выкуриваемых пачек сигарет в год коррелирует с частотой развития симптомов.18 У восприимчивых людей курение провоцирует воспалительную реакцию в дыхательных путях, приводящую к гиперсекреции слизи. Фактически, на фоне воспаления дыхательных путей, вызванного курением, значительно увеличивается число видимых слизистых клеток дистальнее трахеи и объем слизистого секрета, вырабатываемого поверхностным эпителием.19

Анализ сканов грудной клетки при компьютерной томографии (CT) показал, что как минимум у 30% пациентов с ХОБЛ имеются бронхоэктазы.21-23 Наличие бронхоэктазов при ХОБЛ ассоциируется с более тяжелым нарушением проходимости дыхательных путей, колонизацией бронхов условно-патогенными микроорганизмами и наличием в анамнезе госпитализаций в связи с обострениями.24 Хронический кашель с мокротой является наиболее выдающимся симптомом бронхоэктазов и возникает более чем у 90% пациентов.25

Хронический бронхит диагностируют при наличии кашля с отхождением мокроты при исключении других причин хронического кашля, который продолжается не менее 3 месяцев в году в течение двух последовательных лет. Хронический бронхит часто сопровождается эмфиземой и поражением мелких дыхательных путей, и в некоторых случаях он является самым ранним проявлением ХОБЛ у курильщиков. Однако у других лиц хронический бронхит может быть единственным клиническим проявлением заболевания бронхов.

По данным нескольких популяционных исследований с оценкой хронических респираторных симптомов, распространенность кашля и/или образования мокроты у взрослых людей в общей популяции варьирует от 4% среди лиц, никогда не куривших, до 50% среди курящих пожилых людей с ХОБЛ 3,13,17,26-34

Хотя ранее считали, что ХОБЛ развивается у 15% курильщиков, в работе Lundback et al. были получены данные о том, что 50% пожилых курящих лиц удовлетворяют спирометрическим критериям ХОБЛ и среди них у 69% имеется хронический кашель с мокротой.30

Взаимосвязь между хроническим кашлем, образованием мокроты, бронхиальной колонизацией и обострениями при ХОБЛ

Если бронхиальной слизи накапливается слишком много, она может расслоиться таким образом, что внутренняя часть, растворимая фаза, очищается путем биения ресничек эпителия, в то время как наружная, гелеобразная фаза, к которой прилипают бактерии, остается неподвижной. В результате формируются благоприятные условия для колонизации и размножения бактерий в дыхательных путях.37 При использовании более чувствительных и точных методов получения образцов, в частности, бережного отбора ткани с помощью щетки, было показано, что у 25-50% пациентов с ХОБЛ в стабильном состоянии в нижних дыхательных путях имеются условно-патогенные мироорганизмы,40 и что подобная колонизация создает порочный круг, включающий повреждение эпителиальных клеток, нарушение мукоцилиарного клиренса, гиперсекрецию слизи, повышение проницаемости сосудов подслизистого слоя и воспалительную клеточную инфильтрацию.37

В работе Patel et al. было показано, что помимо этого порочного круга колонизации и повреждения легких, у пациентов с умеренной или тяжелой ХОБЛ наличие бактериальной колонизации в стабильном состоянии также ассоциируется с повышением частоты обострений.41 Похожим образом, обострения также были связаны с чрезмерным размножением колонизирующих микроорганизмов и высокой бактериальной нагрузкой.42

В эпидемиологических и обсервационных исследованиях была установлена зависимость между хроническим кашлем с отхождением мокроты, либо хронической гиперсекрецией слизи, и частыми обострениями с прогрессированием ХОБЛ.14-16,46-48

Таким образом, гиперсекреция слизи создает превосходную окружающую среду для пролиферации бактерий, а носительство бактерий в нижних дыхательных путях связано с воспалением51 и увеличением частоты и тяжести обострений.

В ряде исследований было описано влияние обострений на скорость снижения функции легких. Первые доказательства были получены при анализе данных исследования Lung Heart Study с участием 5887 пациентов с умеренной ХОБЛ, который выявил связи между курением и заболеваниями нижних дыхательных путей.9 В исследование включали курильщиков возраста от 35 до 60 лет с ОФВ1 55–90% от должной (от легкой до средней ХОБЛ). За 5-летний период инфекция нижних дыхательных путей существенно увеличила скорость снижения ОФВ1 только у курильщиков, но не у окончательно бросивших курить. За 5 лет наблюдения у курильщиков в среднем с одним эпизодом заболевания нижних дыхательных путей в год отмечалось дополнительное снижение ОФВ1 на 7 мл/год; p=0,0001, а среди курильщиков с двумя или более такими эпизодами снижение ОФВ1 было еще более выраженным. Интересно, что хронический кашель и образование мокроты ассоциировались с повышенной частотой эпизодов заболевания нижних дыхательных путей.

В исследовании у пациентов с ХОБЛ с диапазоне от средней до крайне тяжелой степени, имевших среднюю ОФВ1 38% от должной, средняя частота обострений составила 2,92 в год.12 Эта когорта была разделена на две группы сравнения в зависимости от частоты обострений - выше или ниже средней.12 Во всей когорте ОФВ1 в среднем снижалась со скоростью 36 мл/год, причем несколько больше у пациентов с частотой обострений выше средней, чем у пациентов с частотой обострений ниже средней (40,1 и 32,1 мл/год, соответственно; p<0,05). Похожий эффект обострений наблюдался в исследовании TORCH (Toward a Revolution in COPD Health), в котором изучали влияние комбинации сальметерола и флутиказона пропионата и этих препаратов по отдельности, в сравнении с плацебо, на уровень смертности, а также воздействие на частоту обострений, связанное со здоровьем качество жизни и ОФВ1 после ингаляции бронходилататора. У пациентов с более частыми обострениями, как в общей популяции, так и в группе плацебо, наблюдалось более быстрое снижение ОФВ1, чем у пациентов без обострений, средняя скорость снижения ОФВ1 в группах активного лечения составила 26,9 и 30,7 мл/год, тогда как в группе плацебо 55,6 мл/год. У пациентов с одним или несколькими обострениями в год средняя скорость снижения ОФВ1 составила 52,6 и 58,8 мл/год, а в группе плацебо - 64,2 мл/год.62 Эти результаты показывают, что более высокая частота обострений ассоциируется с большим снижением функции легких, даже у пациентов получающих активное лечение в связи с ХОБЛ.

Кроме того, у пациентов с ХОБЛ уровни десмозина, продута деградации эластина и потенциального маркера повреждения легких,69 ассоциировались с более быстрым снижением ОФВ1.70 Было установлено, что распространенность анатомических эмфизематозных изменений на КТ-сканах легких у пациентов с ХОБЛ коррелирует с числом перенесенных обострений.72 Таким образом, имеются свидетельства, что частые обострения связаны с более активными воспалительными и патологическими изменениями, приводящими к более быстрому снижению функции легких.

Помимо ухудшения функции легких, обострения при ХОБЛ также повышают смертность пациентов. В работе Soler-Cataluna и др.73 отмечалось, что тяжелые обострения ХОБЛ, требующие госпитализации, независимым образом ассоциировались с общей смертностью. В проспективном когортном исследовании с участием 304 мужчин с ХОБЛ, наблюдавшихся на протяжении 5 лет, было обнаружено, что обострения ХОБЛ являются независимым индикатором неблагоприятного прогноза. По данным многофакторного анализа, наибольший риск смерти имелся в подгруппе пациентов с тремя или более обострениями ХОБЛ (отношение рисков: 4,13; 95% ДИ: 1,80–9,41 по сравнению с пациентами без острых обострений).

Доказательства связи между хроническим продуктивным кашлем с образованием мокроты и эволюцией ХОБЛ

Хронический кашель и образование мокроты способны ускорить прогрессирование ХОБЛ и увеличить связанную с ней смертность. На ранней стадии ХОБЛ проведенные исследования подтвердили связь между образованием слизи и скоростью уменьшения ОФВ1.74–76 В этих исследованиях после поправки на статус курения наличие хронического кашля с мокротой сильно коррелировало со снижением функции легких. Исследование у пациентов с ОФВ1 ≥80% от должной показало, что у пациентов с более высоким ОФВ1 была меньше развита метаплазия бокаловидных клеток, чем у пациентов с более низким ОФВ1. Это позволяет предполагать, что наличие муцин-продуцирующих клеток в дыхательных путях связано с повышенным обструкции дыхательных путей.77 Также отмечалось, что слизь в силу своей вязкости способна прилипать к стенкам дыхательных путей и, таким образом, способствовать сужению просвета и снижению функции легких.

В когортном исследовании ECRHS (European Community Respiratory Health Survey) с участием 5002 взрослых в возрасте от 20 до 44 лет с нормальной функцией легких, наблюдавшихся в среднем 8,9 лет, наличие хронического кашля с мокротой удваивало риск развития ХОБЛ.13 Пациенты, у которых отмечалось наличие хронического кашля с мокротой как на начальном этапе, так и впоследствии, подвергались втрое большему риску развития ХОБЛ, чем бессимптомные участники.

Проспективные данные в исследовании ECRHS показали, что у пациентов без астмы, но со спирометрическим диагнозом легкой или умеренной ХОБЛ (n=5235) отмечалось более быстрое снижение функции легких и более высокая частота госпитализаций по респираторным показаниям, чем у пациентов без обструкции дыхательных путей. В частности, у пациентов с симптоматикой (с обструкцией или без нее) частота госпитализаций в отделение пульмонологии была статистически достоверно выше, чем у бессимптомных лиц с нормальной функцией легких. В этом исследовании было обнаружено, что привычка к курению и респираторные симптомы (хронический кашель с мокротой и/или одышка) были прогностическими факторами отдаленных исходов.79

Похожим образом, проспективное наблюдение за когортой участников исследования Framingham Offspring Study показало, что наличие респираторных симптомов на начальном этапе или диагноза заболевания легких в течение последующего периода наблюдения позволяло выявить подгруппу курильщиков, которые были особенно чувствительными к пагубным эффектам курения.80 Более того, в когортном исследовании 519 пациентов, имевших ХОБЛ 1 степени по GOLD и наблюдавшихся на протяжении 11 лет, пациенты с респираторными симптомами (хронический кашель, мокрота или одышка при ходьбе) характеризовались более быстрым снижением ОФВ1, большими расходами на лечение легочных заболеваний и более низким баллом качества жизни, чем пациенты с ХОБЛ 1 степени, но без симптомов. Кроме того, пациенты с ХОБЛ 1 степени без респираторных симптомов достоверно не отличались по частоте исходов при сравнении с референтной группой лиц с нормальной функцией легких.81 Поскольку ХОБЛ часто остается недиагностированной на ранних стадиях, наблюдение о том, что хронический кашель с мокротой, который имеется среди ранних симптомов ХОБЛ, может иметь прогностическое значение в диагностике.11,13,14,16,47,49,50 Все пациенты, имеющие кашель с мокротой, должны пройти спирометрию с целью оценки функции легких. При наличии признаков ранней обструкции дыхательных путей, следует рекомендовать пациенту бросить курить (если он курит), а также организовать наблюдение за прогрессированием заболевания и начать лечение, если в нем имеется необходимость.

Новые исследования показали, что образование мокроты позволяет оценить прогноз смерти от ХОБЛ независимо от уменьшения функции легких и статуса курения.61,83–85 В недавнем исследовании Guerra и др. отмечалось, что у взрослых в возрасте <50 лет хронический бронхит, не сопровождающийся ограничением проходимости дыхательных путей, может служить ранним маркером предрасположенности к развитию таким последствий воздействия табачного дыма, как системное воспаление, долгосрочный риск развития ХОБЛ и смерти от любой причины.61 Продолжительное исследование с участием 101 пациента с тяжелой или крайне тяжелой ХОБЛ, которым недавно была проведена операция по уменьшению объема легкого, показало, что единственным параметром, значимо связанным с выживанием, была тяжесть обструкции мелких дыхательных путей экссудатом, содержащим слизь.83 Авторы заявили, что это может быть связано с избыточной продукцией слизи бокаловидными клетками в результате их стимуляции нейтрофильной эластазой или свободными радикалами кислорода, или же являться следствием нарушения процесса очищения от слизи. Прогностическое значение образования мокроты в оценке смертности может быть связано с инфекционной этиологией обострений; пациенты с ХОБЛ и хронической гиперсекрецией слизи более подвержены развитию легочной инфекции, чем пациенты без гиперсекреции слизи.85 Опрос пожилых людей с оценкой состояния здоровья показал, что 27,0% (95% ДИ: 26,8–27,2) из них откашливали мокроту зимой по утрам, и у этой подгруппы скорректированное отношение рисков составило: для общей смертности 1,35 (95% ДИ: 1,21–1,50; p<0,001), для смертности от респираторных причин 2,01 (95% ДИ: 1,66–2,41; p<0,001). Похожие результаты были получены для пациентов с постоянным хрипами в легких (14,3% в подгруппе; 95% ДИ: 14,1–14,5), у которых отношение рисков составило для общей смертности 1,45 (95% ДИ: 1,31–1,61), для смертности от респираторных причин 2,86 (95% ДИ: 2,45–3,35; p<0,001). Эти данные свидетельствуют о том, что наличие респираторных симптомов является сильным предиктором смертности.86

Таким образом, хотя хронический кашель и отделением мокроты могут отмечаться не у всех пациентов, они ассоциируются со снижением функции легких и повышением риска обострений ХОБЛ. Эти симптомы были выбраны в качестве прогностического маркера для оценки уровней смертности от заболевания органов дыхания и общей смертности.